logo

Zoledronic acid - instruksjoner for bruk, analoger, anmeldelser og frigjøringsformer (injeksjoner i ampuller for injeksjon) av legemidlet for forebygging og behandling av osteoporose, myelom, hyperkalsemi i svulster hos voksne, barn og graviditet. Struktur

I denne artikkelen kan du lese instruksjonene for bruk av stoffet Zoledronic acid. Gir tilbakemeldinger fra besøkende på nettstedet - forbrukerne av dette legemidlet, så vel som meningene fra medisinske spesialister om bruken av zoledronsyre i deres praksis. En stor forespørsel er å aktivt legge til anmeldelser om stoffet: medisinen hjalp eller hjalp ikke med å bli kvitt sykdommen, hvilke komplikasjoner og bivirkninger som ble observert, muligens ikke kunngjort av produsenten i merknaden. Analoger av zoledronsyre i nærvær av tilgjengelige strukturelle analoger. Brukes til forebygging og behandling av osteoporose, myelom, hyperkalsemi i svulster hos voksne, barn, samt under graviditet og amming. Stoffets sammensetning.

Zoledronsyre er en hemmer av benresorpsjon, et nitrogenholdig bisfosfonat. Det virker primært på bein, hemmer osteoklastaktivitet og benresorpsjon.

Den selektive effekten av bisfosfonater på beinvevet er basert på en høy affinitet for mineralisert beinvev. Etter intravenøs administrering distribueres zoledronsyre raskt til beinene, og, som andre bisfosfonater, lokaliseres hovedsakelig på stedene for benoppbygging..

Det viktigste molekylære målet for zoledronsyre i osteoklaster er enzymet farnesyl pyrofosfat-syntetase (FPS), mens muligheten for andre virkningsmekanismer ikke er utelukket. Den lange virkningsperioden bestemmes av den høye affiniteten for det aktive senteret av FPS og en uttalt affinitet for mineralisert beinvev.

Med unntak av den høye antiresorptive effekten, er virkningen av zoledronsyre på benvev lik den for andre bisfosfonater..

I tillegg til den hemmende effekten på benresorpsjon, har zoledronsyre antitumoregenskaper som gir terapeutisk effekt i benmetastaser..

In vivo: hemming av osteoklastisk benresorpsjon, noe som endrer mikromiljøet i benmargen, noe som fører til en nedgang i veksten av tumorceller; antiangiogen aktivitet. Undertrykkelse av benresorpsjon er også klinisk ledsaget av en markant reduksjon i smerter..

In vitro: hemming av osteoblast-spredning, direkte cytotoksisk og proapoptotisk aktivitet, synergistisk cytostatisk effekt med antitumormedisiner; utgivelse / invasiv aktivitet.

Zoledronsyre, som hemmer spredning og induserer apoptose, har en direkte antitumoreffekt på humane myelomceller og brystkreft, og reduserer også penetrasjonen av brystkreftceller gjennom den ekstracellulære matrisen, noe som indikerer dets antimetastatiske egenskaper. I tillegg hemmer zoledronsyre spredningen av humane endotelceller og forårsaker en antiangiogen effekt hos dyr.

Hos pasienter med tumorindusert hyperkalsemi ble det vist at effekten av zoledronsyre er preget av en reduksjon i serumkalsiumkonsentrasjon og en reduksjon i utskillelsen i urinen..

Struktur

Zoledronsyre + hjelpestoffer.

farmakokinetikk

Etter starten av infusjonen øker plasmakonsentrasjonen av zoledronsyre raskt, og når en maksimal konsentrasjon (Cmax) på slutten av infusjonen. Dette blir fulgt av en rask nedgang i konsentrasjonen. Binding til plasmaproteiner er lav (gjennomsnittlig ca. 50%) og avhenger ikke av konsentrasjonen av legemiddelstoffet. Zoledronsyre blir ikke utsatt for systemisk metabolisme og skilles ut uendret av nyrene (gjennomsnitt 39%). Den gjenværende mengden er hovedsakelig assosiert med beinvev. Deretter skjer den omvendte frigjøringen av zoledronsyre fra benvevet i den systemiske sirkulasjonen og utskillelsen av den gjennom nyrene. Mindre enn 3% skilles ut i avføring.

indikasjoner

  • postmenopausal osteoporose (for å redusere risikoen for brudd i lårbenet, ryggvirvlene og ekstravertebrale brudd, for å øke benmineraltettheten);
  • forebygging av påfølgende (nye) osteoporotiske brudd hos menn og kvinner med brudd på den proksimale femur;
  • osteoporose hos menn;
  • forebygging og behandling av medisinsk osteoporose forårsaket av bruk av glukokortikosteroider (GCS);
  • forebygging av postmenopausal osteoporose (hos pasienter med osteopeni);
  • Pagets bein sykdom;
  • osteolytiske, osteoblastiske og blandede benmetastaser av solide svulster og osteolytiske lesjoner ved multippelt myelom, som del av kombinasjonsbehandling;
  • ondartet hyperkalsemi.

Slipp skjemaer

Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning 4 mg i 5 ml i hetteglass (injeksjoner i ampuller for injeksjon).

Lyofilisat for fremstilling av et konsentrat for fremstilling av en infusjonsvæske, oppløsning av 4 mg i 10 ml hetteglass.

Bruksanvisning og doseringsregime

Benmetastaser i faste ondartede svulster og multippelt myelom

Den anbefalte dosen er 4 mg intravenøst, i minst 15 minutter hver 3-4 uke. Pasienter bør også forskrives i tillegg kalsium per munn i en dose på 500 mg per dag og vitamin D per munn i en dose på 400 ME per dag.

Hyperkalsemi på grunn av ondartede svulster

Ved hyperkalsemi (konsentrasjonen av serumkalsium justert for albumin er mer enn 12 mg / dl eller 3 mmol / l), er den anbefalte enkeltdosen av legemidlet 4 mg. For å sikre tilstrekkelig hydrering av pasienten, anbefales det at fysiologisk saltvann administreres før, samtidig med eller etter zoledronsyreinfusjon.

Forberedelse av infusjonsvæske, oppløsning

En infusjonsløsning under aseptiske forhold blir fremstilt fra et konsentrat på 4 mg / 5 ml (innhold av 1 hetteglass). Før introduksjon av legemidlet fortynnes et konsentrat (innhold av 1 flaske eller mindre, om nødvendig) 100 ml kalsiumfri infusjonsløsning (0,9% natriumkloridoppløsning eller 5% dekstroseløsning).

Den tilberedte løsningen av zoledronsyre blir fortrinnsvis brukt umiddelbart etter tilberedning. Løsningen som ikke brukes umiddelbart, kan lagres under aseptiske forhold i kjøleskapet ved en temperatur på +2 til +8 grader celsius i ikke mer enn 24 timer.

Før administrering, bør løsningen holdes innendørs til den når romtemperatur. Den totale tiden mellom fortynning av konsentratet, lagring av den tilberedte løsningen under aseptiske forhold i kjøleskapet og slutten av medikamentet bør ikke overstige 24 timer.

Løsningen av zoledronsyre skal ikke blandes med andre medisiner. Legemidlet skal ikke blandes med noen oppløsninger som inneholder kalsium og andre toverdige kationer, for eksempel Ringers løsning. Et separat infusjonssystem skal alltid brukes til å administrere zoledronsyreoppløsning..

Bivirkning

  • anemi,
  • nedsatt appetitt;
  • dehydrering eller dehydrering (utvikler seg som et resultat av fenomener etter infusjon som feber, oppkast og diaré);
  • hypofosfatemi (reduksjon i konsentrasjonen av fosfater i blodserumet);
  • hodepine, svimmelhet;
  • retardasjon;
  • parestesi (spontant oppståtte følelser av brennende, prikkende, krypende maur);
  • døsighet, søvnløshet;
  • skjelving (ufrivillige, raske, rytmiske svingende bevegelser av deler av kroppen eller hele kroppen);
  • besvimelse;
  • Hypestesi (nedsatt menneskelig følsomhet for alle ytre stimuli);
  • dysgeusia (brudd på smakoppfatning eller utseendet i munnen av en uvanlig smak);
  • angst;
  • konjunktivitt (betennelse i den ytre slimhinnen i øyeeplet og den indre overflaten av øyelokkene);
  • Smerter i øynene;
  • uveitt (betennelse i koroid), episkleritt (betennelse i binde laget mellom sklera og konjunktiva), iritt (betennelse i øyeeplets iris);
  • økning / markert reduksjon i blodtrykk (BP);
  • plutselig rødhet i ansiktet;
  • hoste;
  • dyspné;
  • hudutslett;
  • hyperhidrose (økt svette);
  • kløende hud;
  • erytem (begrenset intens rødhet i huden);
  • kvalme oppkast;
  • diaré, forstoppelse;
  • dyspepsi (et brudd på normal aktivitet i magen, vanskelig og smertefull fordøyelse);
  • smerter i øvre del av magen, magesmerter;
  • gastroøsofageal refluks;
  • tørr i munnen
  • spiserør (betennelse i slimhinnen i spiserøret);
  • leddgikt (leddsmerter);
  • myalgi (muskelsmerter);
  • bein smerter
  • smerter i rygg og lemmer;
  • nakkesmerter;
  • stivhet i muskler og ledd;
  • hevelse i leddene;
  • muskelspasmer;
  • smerter i brystområdet av muskel-skjeletts opprinnelse;
  • leddgikt (betennelse i leddet);
  • muskel svakhet;
  • osteonecrose i kjeven;
  • økt kreatininkonsentrasjon i blodet;
  • pollakiuria (rask vannlating);
  • proteinuria (protein i urinen);
  • influensa, influensalignende syndrom, nasopharyngitis;
  • overfølsomhetsreaksjoner, inkludert anafylaktisk reaksjon, anafylaktisk sjokk, angioødem, bronkospasme, urticaria;
  • feber, frysninger;
  • utmattethet, asteni, generell ubehag;
  • perifert ødem;
  • tørst.

Kontra

  • alvorlige forstyrrelser i mineralsk metabolisme, inkludert hypokalsemi;
  • alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance (CC) mindre enn 35 ml / min);
  • svangerskap;
  • amming (amming);
  • alder opp til 18 år;
  • overfølsomhet for zoledronsyre eller overfor bisfosfonater.

Graviditet og amming

Bruk av zoledronsyre under graviditet og under amming er kontraindisert.

Bruk hos barn

Legemidlet er kontraindisert hos barn og unge under 18 år..

Bruk hos eldre pasienter

Eldre pasienter i mangel av begrensninger i dosereduksjon er ikke nødvendig.

spesielle instruksjoner

Bruk med forsiktighet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon med mild til moderat alvorlighetsgrad; hos pasienter med en fullstendig eller ufullstendig kombinasjon av bronkialastma, tilbakevendende nesepolypose og paranasale bihuler og intoleranse mot acetylsalisylsyre eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske medisiner (NSAIDs), inkludert en historie om; med samtidig bruk med medisiner som kan påvirke nyrefunksjonen betydelig (for eksempel med antibiotiske aminoglykosider eller diuretika som forårsaker dehydrering).

Ved gjentatt bruk, før hver administrering, bør serumkreatininkonsentrasjonen bestemmes. Hvis innhentede data indikerer en forverring av nyrefunksjonen, er det nødvendig å vurdere risikoen og fordelen med terapien.

Før infusjon skal pasienten utelukkes fra dehydrering. For å sikre tilstrekkelig hydrering anbefales innføring av saltvann før, under eller etter infusjonen av zoledronsyre. Overhydrering av pasienten bør unngås på grunn av risikoen for komplikasjoner fra det kardiovaskulære systemet..

Etter introduksjonen av Zoledronova er det nødvendig med konstant overvåking av konsentrasjonen av kalsium, fosfor, magnesium og kreatinin i blodserumet.

Hvis det utvikles hypokalsemi, hypofosfatemi eller hypomagnesemia, er kortsiktig vedlikeholdsbehandling nødvendig..

Påvirkning av evnen til å kjøre kjøretøy og kontrollmekanismer

På grunn av det faktum at svimmelhet er en av bivirkningene av zoledronsyre, bør pasienter være forsiktige når de utfører potensielt farlige aktiviteter. Hvis svimmelhet oppstår, bør du avstå fra disse aktivitetene.

Legemiddelinteraksjon

Ved samtidig bruk av bisfosfonater og aminoglykosider kan serumkalsiumnivået forbli redusert i lengre tid enn nødvendig, siden en tilsetningseffekt på serumkalsiumkonsentrasjonen er mulig.

Ved samtidig bruk med medisiner som potensielt har nefrotoksiske effekter, øker risikoen for nedsatt nyrefunksjon.

Analoger av stoffet Zoledronic acid

Strukturelle analoger av virkestoffet:

  • Aklast;
  • Blaster;
  • Veroclast;
  • zoledronat;
  • Zoledrex;
  • Zolendronik Rus 4;
  • Zolera;
  • Solerix;
  • Zometa;
  • Metastazole;
  • Osteostatics;
  • Resoclastin;
  • resorb;
  • Rezoskan, 99mTc;
  • Targesol.

Analoger av legemidlet Zoledronsyre av den farmakologiske gruppen (korriger av ben- og bruskvevsmetabolisme):

  • Adgelon;
  • Actonel;
  • Alendrokern;
  • Alflutop;
  • Aminoartrin;
  • Aredia;
  • Artogistan;
  • Arthrin
  • Biartrin;
  • Bivalos;
  • Binosto;
  • Bonviva;
  • Bondronate;
  • Bonefos;
  • Veprena;
  • Veroclast;
  • Videhol;
  • Gialgan Phidias;
  • Hyalripyer;
  • glukosamin;
  • Dihydrotachysterol;
  • Don;
  • Drastop;
  • Zemplar;
  • Zoledrex;
  • Zometa;
  • Ideos;
  • Intragel;
  • Injectran;
  • kalsitonin;
  • Clobier;
  • Complivit kalsium D3;
  • Xidiphone;
  • Metastazole;
  • Miacalcic;
  • Mucosate;
  • Natekal;
  • Natemille;
  • Natriumkondroitinsulfat;
  • Ossin;
  • Ostalon;
  • Osteogenon;
  • Osteokea;
  • Osteolate;
  • Osterepar;
  • Pamidronate Medac;
  • Pomegara
  • Skur;
  • Resoclastin;
  • Rizarteva;
  • Risendros;
  • Rockaltrol;
  • Sinoart;
  • Skelid
  • Stromette;
  • Structum;
  • Sustilak;
  • Tazan
  • Targesol;
  • Tachistine;
  • Tevanat;
  • Teraflex;
  • Tridine;
  • Forosa;
  • Forsteo;
  • Fosamax;
  • Chondractive;
  • Chondramine;
  • Chondroitin;
  • Chondroxide;
  • Chondrofen;
  • Chondroflex;
  • Exciva;
  • Elbona;
  • Etalfa;
  • Unium.

Tilbakemelding fra en traumatolog

Frakturer assosiert med osteoporose blir ofte gjentatt hvis det ikke iverksettes tiltak. For forebygging av primære brudd og for å forhindre nye, foreskriver jeg til pasienter medikamenter som påvirker ben- og bruskmetabolismen, inkludert intravenøs administrering av zoledronsyre. Vanligvis er dette flere enkeltinfusjoner, utført med intervaller på 3-4 uker. Selvfølgelig har ikke alle pasienter råd til slik forebygging, siden stoffet er dyrt. Generelt tolereres zolendronsyre godt, men nesten alle pasienter etter en dropper klager over svimmelhet eller hodepine, kvalme, smerter i ryggen eller leddene. Men livskvaliteten blir ikke vesentlig krenket, fordi helse er viktigere.

Zoledronsyre

Zoledronsyre: instruksjoner for bruk og anmeldelser

Latinsk navn: Zoledronsyre

ATX-kode: M05BA08

Aktiv ingrediens: zoledronsyre (zoledronsyre)

Produsent: Farmideya LLC (Latvia), Biokad ZAO, Pharm-Sintez ZAO (Russland), Bion LLC (Russland)

Oppdatering av beskrivelse og foto: 18/10/2018

Prisene i apotek: fra 2462 rubler.

Zoledronsyre - bisfosfonat, beinresorpsjonsinhibitor.

Slipp form og sammensetning

Doseringsformer av zoledronsyre:

  • konsentrat for fremstilling av en infusjonsvæske: en klar væske, fargeløs eller med svakt gul skjær (5 ml i en plastflaske, 1 flaske i en pappbunt);
  • frysetørket pulver for fremstilling av en steril infusjonsvæske (4 mg per flaske, 1 flaske i en pappbunt).

Avhengig av produsent kan pulversubstansen ha følgende emballasje: 10 g i en mørkfarget glassflaske; 5 g, 10 g, 25 g, 50 g eller 100 g hver i en polymerboks; 5 g, 10 g, 25 g, 50 g eller 100 g hver i en mørk glasskrukke; 100 g, 500 g eller 1000 g i en trelags plastpose, 1 pose pakkes i en laminert flerlagspose av aluminiumsfolie og en beholder; 5 g, 10 g, 15 g, 20 g, 30 g, 50 g, 100 g hver i en krukke.

I en flaske konsentrat inneholder:

  • virkestoff: zoledronsyremonohydrat - 4,264 mg, som tilsvarer innholdet av 4 mg zoledronsyre;
  • hjelpekomponenter: natriumcitratdihydrat, mannitol, vann for injeksjon.

1 hetteglass med lyofilisert pulver inneholder 4 mg zoledronsyre.

Farmakologiske egenskaper

farmakodynamikk

Zoledronsyre er et svært effektivt bisfosfonat som selektivt virker på beinvev. Ved å virke på osteoklaster hemmer stoffet beinresorpsjon.

Inhibering av osteoklastaktivitet gir en nøyaktig molekylær mekanisme som ikke er fullstendig forstått. Den høye affiniteten for mineralisert beinvev gir en selektiv effekt av bisfosfonater på beinvevet, mens medikamentet ikke har en uønsket effekt på mineralisering, dannelse og mekaniske egenskaper til bein.

Studier in vivo har bekreftet antitumoregenskapene til zoledronsyre, noe som reduserer veksten av tumorceller. Legemidlet endrer benmarmens mikromiljø, bremser osteoklastisk resorpsjon av bein, har antiangiogen aktivitet, reduserer smerter betydelig.

Antitumoregenskapene til medikamentet, som gir effekt i beinmetastaser in vitro, er hemming av osteoblastproliferasjon, direkte pro-apoptotiske og cytostatiske effekter, en synergistisk cytostatisk effekt når det kombineres med antitumormidler, invasiv eller klebende aktivitet..

På grunn av sin evne til å undertrykke spredning og indusere apoptose, har zoledronsyre en antitumoreffekt direkte på myelomceller og brystkreft. De antimetastatiske egenskapene til medisinen bekreftes av en reduksjon i penetrasjonen av brystkreftceller gjennom den ekstracellulære matrisen. Ved å hemme spredning av endotelceller fra mennesker og dyr, manifesterer det sin antiangiogene effekt.

Med metastatisk benskade mot faste, ondartede neoplasmer, forhindrer stoffet kompresjon av ryggmargen, utvikling av patologiske brudd og reduserer hyperkalsemi i tumor. Antitumoraktivitet reduserer behovet for strålebehandling og kirurgi. Legemidlet hemmer progresjonen av smerte. Hos pasienter med osteolytiske foci er den terapeutiske effekten mer uttalt enn ved osteoblastikk.

Bruk av 4 mg zoledronsyre til behandling av multippelt myelom og brystkreft med minst en benlesjon har en terapeutisk effekt som tilsvarer 90 mg pamidronat.

Effekten av medikamentet ved tumorhyperkalsemi er manifestert av en reduksjon i serumkalsiumnivå og kalsiumutskillelse i nyrene. Kalsiumnivåene normaliseres vanligvis etter 4–10 dager, tilbakefall (serumjustert albuminjustert serumkalsiumnivå på minst 2,9 mmol / L) oppstår etter 30-40 dager. Effektiviteten av zoledronsyre i behandlingen av hyperkalsemi er ikke vesentlig avhengig av hvilken dose som brukes - 4 mg eller 8 mg.

farmakokinetikk

Farmakokinetikk er doseuavhengig.

Serumkonsentrasjonen av zoledronsyre øker raskt fra det øyeblikket infusjonen begynner; når administrasjonen er slutt når den sitt høydepunkt. Etter 4 timer synker konsentrasjonsnivået med 10%, etter 24 timer er det en nedgang i konsentrasjonsnivået med mindre enn 1% av toppen, etterfulgt av en forlenget periode med lavt medikamentinnhold, ikke over 0,1% av maksimalnivået, til neste administrasjon på dag 28.

Etter intravenøs administrasjon skilles zoledronsyre ut, uten å bli metabolisert, av nyrene i tre stadier uendret. Rask eliminering fra den systemiske sirkulasjonen med halveringstid på 0,24 timer og 1,87 timer og den siste lange etappen med en halveringstid på 146 timer. Gjentatte injeksjoner hver 28. dag forårsaker ikke kumulering av stoffet. Innholdet i urinen innen 24 timer etter infusjon er fra 39 ± 16% av den administrerte dosen, den andre delen samvirker med beinvev. Prosessen med frigjøring av zoledronsyre fra benvev i den systemiske sirkulasjonen skjer sakte, med gradvis utskillelse av nyrene. Total plasmaclearance avhenger ikke av dosen av zoledronsyre, alder, kjønn, kroppsvekt eller rase til pasienten, og ligger i området 5,04 ± 2,5 l / t.

Farmakokinetiske studier av hyperkalsemi og skade på leverfunksjonen er ikke utført..

In vitro-resultater fra zoledronsyre-studier indikerer at det ikke hemmer isoenzymer av cytokrom P-systemet450, gjennomgår ikke biotransformasjon, noe som betyr at leverfunksjonstilstanden ikke kan påvirke farmakokinetikken betydelig.

Opptil 3% av den administrerte dosen skilles ut gjennom tarmen.

Lav affinitet av medikamentet vises til de cellulære komponentene i blodet, binding til plasmaproteiner avhenger ikke av konsentrasjonen av zoledronsyre og er omtrent 56%.

Kreatinklarering er positivt korrelert med renal clearance av zoledronsyre, som er 75 ± 33% av 84 ± 29% kreatininclearance.

Ved alvorlig nyresvikt med kreatininclearance (CC) på 20 ml / min eller moderat nyresvikt (CC 50 ml / min), vil zoledronsyre-clearance være henholdsvis 37% og 72% av zoledronat-clearance hos pasienter med CC 84 ml / min.

Indikasjoner for bruk

  • multippelt myelom - som en del av kompleks terapi;
  • benmetastaser i prostatakreft, brystkreft og andre faste ondartede neoplasmer;
  • ondartet hyperkalsemi.

Kontra

  • alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CC mindre enn 30 ml / min);
  • graviditetsperiode;
  • ammer;
  • barndom;
  • overfølsomhet for bisfosfonater, inkludert zoledronsyre, og hjelpekomponenter av stoffet.

Forsiktighet bør utvises når forskrives Zoledronic acid for mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (CC mer enn 30 ml / min), alvorlig nedsatt leverfunksjon, aspirin bronkial astma, samtidig bruk av kalsitonin, aminoglykosider, antiangiogene midler, "loop" diuretika og andre årsaker hypokalsemi av medikamenter, medisiner med nefrotoksisk aktivitet.

Instruksjoner for bruk av zoledronsyre: metode og dosering

Konsentrat for infusjonsvæske, oppløsning

Den ferdige løsningen av stoffet er beregnet på intravenøs (iv) drypp i 15 minutter eller mer.

Under aseptiske forhold, rett før bruk, blir innholdet i en flaske Zoledronsyre-konsentrat blandet med 100 ml 0,9% natriumkloridløsning eller 5% dekstroseløsning..

Ikke bland med kalsiumholdige oppløsninger, Ringers løsning og andre medikamenter!

Zoledronsyre administreres som et eget infusjonssystem.!

Om nødvendig kan den ferdige løsningen oppbevares i kjøleskapet ved en temperatur på 2 til 8 ° C under aseptiske forhold i ikke mer enn 24 timer. Før infusjon skal løsningen fjernes fra kjøleskapet for å oppnå den i romtemperatur. Det må tas i betraktning at perioden fra tidspunktet for tilberedning av oppløsningen til slutten av administrasjonen ikke bør overstige 24 timer.

Anbefalt dosering av zoledronsyre:

  • benmetastaser på bakgrunn av faste ondartede svulster og multippelt myelom: 4 mg en gang hver 3-4 uke, i tillegg bør pasienten få forskrevet oral inntak av kalsium i en daglig dose på 500 mg og vitamin D - 400 ME (internasjonale enheter) per dag;
  • hyperkalsemi på grunn av ondartede svulster: (konsentrasjonen av albuminkorrigert serumkalsium er større enn 12 mg / dl eller 3 mmol / l) - 4 mg en gang. For å sikre vannbalanse i kroppen, må pasienten injiseres saltoppløsning før, under eller etter infusjonen.

Eldre pasienter trenger ikke korreksjon av doseringsregimet for zoledronsyre.

Bruk av stoffet ved hyperkalsemi, på grunn av ondartede neoplasmer hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, bør kun foreskrives etter en nøye sammenligning av risikoen og den forventede effekten av terapi. Med en serumkreatininindeks på mindre enn 400 μmol / L eller 4,5 mg / dl, er ingen dosejustering nødvendig.

Anbefalt dosering for benmetastaser av vanlige ondartede svulster og multippelt myelom for pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon:

  • KK 50-60 ml / min: 3,5 mg eller 4,4 ml konsentrat;
  • KK 40–49 ml / min: 3,3 mg eller 4,1 ml konsentrat;
  • KK 30–39 ml / min: 3 mg eller 3,8 ml konsentrat.

Konsentrasjonen av serumkreatinin bør bestemmes før introduksjonen av hver neste dose av legemidlet, i tilfelle forverring av nyrefunksjonen, bør den neste dosen utsettes.

Kriterier for vurdering av nyrefunksjon:

  • pasienter med en initial serumkreatininkonsentrasjon på mindre enn 1,4 mg / dl: hvis kreatininkonsentrasjonen økte med 0,5 mg / dl;
  • pasienter med en initial serumkreatininkonsentrasjon på mer enn 1,4 mg / dl: hvis kreatininkonsentrasjonen økte med 1 mg / dl.

Fortsett behandlingen i startdosen først etter restaurering av kreatininnivået til verdier som er 10% mer eller mindre enn den opprinnelige verdien.

Lyofilisert pulver til infusjonsvæske, oppløsning

Den ferdige løsningen av zoledronsyre brukes intravenøst ​​og i form av injeksjoner i benmetastaser og osteolytiske lesjoner i tilfelle multippelt myelom som del av kombinasjonsbehandling. Umiddelbart før administrering blandes 4 mg av pulveret med 5 ml vann for injeksjon og rystes grundig til det er fullstendig oppløst. Deretter ble den resulterende oppløsningen fortynnet i 50 ml 0,9% natriumkloridoppløsning eller 5% dekstroseløsning. Infusjonsvarighet 15 minutter.

Ikke bruk infusjonsløsninger som inneholder kalsium.

Anbefalt dosering: 4 mg hver tredje uke.

Pasienter med hyperkalsemi som er forårsaket av en ondartet svulst, bør få tilstrekkelig hydrering under infusjon. Gjentatt administrering av legemidlet i en dose på 8 mg er indikert for forverring av symptomer etter å ha nådd en serumkalsiumkonsentrasjon på opptil 2,7 mmol / l eller i tilfelle immunitet mot første administrering. For å vurdere effekten, bør intervallet mellom første og andre infusjon være minst en uke.

Ved mild til moderat nyresvikt er ikke dosejustering nødvendig. Før hver infusjon er det nødvendig å bestemme serumkreatininkonsentrasjonen.

Bivirkninger

  • fra lymfesystemet og blod: ofte - anemi; sjelden - pancytopenia; noen ganger - leukopeni, trombocytopeni;
  • fra nervesystemet: ofte - parestesi, hodepine; sjelden - svimmelhet, hypestesi, dysgeusia, skjelving, hyperestesi; veldig sjelden - kramper, på bakgrunn av hypokalsemi - kinestesi og tetany; frekvens ukjent - døsighet;
  • psykiske lidelser: ofte - søvnforstyrrelse; sjelden - en følelse av angst; sjelden - forvirring;
  • på den delen av synsorganet: ofte - konjunktivitt; noen ganger - uskarpt syn; veldig sjelden - episkleritt, uveitt; ukjent frekvens - skleritt, inflammatorisk patologi i bane;
  • fra mage-tarmkanalen: ofte - anoreksi, kvalme, oppkast; noen ganger - munntørrhet, magesmerter, diaré, forstoppelse, dyspepsi, stomatitt;
  • fra luftveiene, bryst- og mediastinale organer: noen ganger - hoste, kortpustethet; sjelden - interstitiell lungesykdom; frekvens er ukjent - bronkospasme;
  • dermatologiske reaksjoner: noen ganger - kløe i huden, overdreven svette, utslett (inkludert erytematøs, makulær); frekvens ukjent - urticaria;
  • fra muskel- og bindevevet: ofte - smerter i bena, myalgi, leddgikt, generaliserte smerter, stivhet i leddene; sjelden - kjeven nekrose, muskelkramper; frekvensen er ukjent - et utpreget plutselig brudd på leddmobilitet, sterke smerter i ledd, muskler og / eller bein (inkludert begrenset arbeidsevne), atypisk diafysisk og underfold brudd i lårbenet;
  • på hjerte- og blodkarets side: noen ganger - en uttalt økning eller reduksjon i blodtrykk (BP); sjelden - bradykardi, på bakgrunn av hypokalsemi - arytmi; frekvensen er ukjent - atrieflimmer, på bakgrunn av å senke blodtrykket hos pasienter med risikofaktorer - besvimelse eller sirkulasjons kollaps;
  • fra urinsystemet: ofte - nedsatt nyrefunksjon; noen ganger - hematuria, proteinuri, akutt nyresvikt;
  • fra immunforsvaret: noen ganger - overfølsomhetsreaksjoner; sjelden - angioødem; ukjent frekvens - anafylaktisk reaksjon eller sjokk;
  • laboratorieindikatorer: veldig ofte - hypofosfatemi; ofte - hypokalsemi, økt serumkreatinin og urea konsentrasjoner; noen ganger - hypokalemia, hypomagnesemia; sjelden - hypernatremia, hyperkalemia;
  • generelle lidelser: ofte en akuttfasereaksjon, feber, influensalignende syndrom, generell ubehag, frysninger, rødme, asteni, perifert ødem; sjelden - smerter i brystet, vektøkning; sjelden - leddgikt, hevelse i leddene;
  • lokale reaksjoner: sjelden - smerter, rødhet, hevelse, irritasjon, stramming på injeksjonsstedet.

Overdose

Symptomer på akutt overdose av Zoledronic acid: nedsatt nyrefunksjon, nyresvikt, endring i elektrolytt sammensetning, inkludert nivået av kalsium, magnesium, fosfat i blodplasma.

Behandling: kontinuerlig overvåking av pasientens tilstand, med kliniske manifestasjoner av hypokalsemi, indikeres en dråpe kalsiumglukonat.

spesielle instruksjoner

Utvikling av pasientens overhydrering under behandlingen med zoledronsyre kan ikke tillates, siden dette kan forårsake komplikasjoner fra det kardiovaskulære systemet.

Bruk av zoledronsyre bør ledsages av konstant overvåking av nivået av konsentrasjon av kalsium, magnesium, fosfor og kreatinin i blodserumet. Ved hypokalsemi, hypomagnesemia eller hypofosfatemi, får pasienten tillegg forskrevet kortvarig administrering av passende medisiner.

Ved ubehandlet hyperkalsemi er det nødvendig å overvåke nyrefunksjonen nøye.

Det må huskes at med benmetastaser oppstår den terapeutiske effekten av bruk av zoledronsyre for å redusere risikoen for kompresjon av ryggmargen, patologiske brudd, tumorindusert hyperkalsemi, reduksjon i behovet for strålebehandling eller beinoperasjoner etter 2-3 måneders behandling.

Osteonekrose i kjeven er mulig, den mest sannsynlige risikogruppen inkluderer pasienter med onkologiske patologier (spesielt vanlig brystkreft, myelom) med samtidig cellegift, strålebehandling, tar anti-angiogene medisiner, glukokortikosteroider, samt med samtidig sykdommer i munnhulen (inkludert historie), infeksjoner, anemi, koagulopati.

Siden tannlegesykdommer (tannekstraksjon, periodontal sykdom, dårlig fiksering av proteser) er en av risikofaktorene, før du bruker stoffet, er det nødvendig å gjennomføre en tannundersøkelse og fullstendig sanitet av munnhulen. Eventuelle invasive tanninngrep under bruk av zoledronsyre kan bidra til forverring av pasienten.

I sjeldne tilfeller, under behandling med bisfosfonater, osteonecrose i bekken eller lårben, utvikler ekstern lydkanal.

Ved langvarig bisfosfonatbehandling mot osteoporose kan utseendet på subtrochanteriske og diaphyseale frakturer i lårbenet (fra liten trochanter til suprakondylar fossa) forekomme. Et karakteristisk trekk ved disse bruddene er at de kan oppstå spontant eller med minimalt traume. Hvis det er smerter i låret eller lysken, er det nødvendig å gjennomføre diagnostiske tester for avbildning av et stressfraktur som kan oppstå flere uker før utviklingen av et komplett brudd i lårbenet. Pasienter med fullført brudd i lårbenet trenger undersøkelse av det kontralaterale lårbenet, siden bruddet kan være på begge sider. Prosessen med fusjon av disse bruddene er lang. Beslutningen om å fortsette å bruke medisinen tas enkeltvis etter sammenligning av risiko og fordeler ved terapi.

Den mulige forekomsten av muskelsmerter er forbigående..

Risikoen for hypokalsemi, inkludert i alvorlig form med hjertearytmi, tetany, nummenhet og anfall, bør tas med i betraktningen. Når det kombineres med medisiner som forårsaker hypokalsemi, bør spesiell forsiktighet tas. Før du starter behandlingen, bør du bestemme nivået av kalsium i blodserumet og justere hypokalsemi, pasienten får forskrevet kalsiumpreparater og vitamin D.

Ved behandling av zoledronsyre er bruk av andre bisfosfonater kontraindisert.

Påvirkning av evnen til å kjøre kjøretøy og komplekse mekanismer

På grunn av mulig utvikling av svimmelhet, forvirring under terapi med zoledronsyre, bør forsiktighet utvises når du kjører kjøretøy og mekanismer.

Graviditet og amming

Utnevnelse av zoledronsyre under graviditet er kontraindisert, siden det er en potensiell trussel om uheldige effekter på fosteret.

Under behandlingen bør kvinner i reproduktiv alder bruke pålitelige prevensjonsmetoder.

Unnfangelse under terapi kan forårsake misdannelser i fosteret hos fosteret (inkludert abnormiteter i skjelettet). Tidsperioden etter bruk av bisfosfonater er ikke satt, noe som er trygt for unnfangelse.

I henhold til instruksjonene skal zoledronsyre ikke brukes når du ammer.

Effekten på menneskelig fruktbarhet er ikke fastslått.

Bruk i barndommen

Det er kontraindisert å bruke zoledronsyre til behandling av barn under 18 år, siden sikkerheten ved bruk og medikamentets effektivitet ikke er fastslått.

Ved nedsatt nyrefunksjon

Ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CC mindre enn 30 ml / min) er bruk av zoledronsyre kontraindisert.

Korrigering av doseringsregimet er ikke nødvendig hos pasienter med CC større enn 60 ml / min eller serumkreatinin mindre enn 400 μmol / l eller 4,5 mg / dl.

Anbefalt dosering av zoledronsyre for benmetastaser av vanlige ondartede svulster og multippelt myelomatose for pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon:

  • KK 50-60 ml / min: 3,5 mg;
  • KK 40–49 ml / min: 3,3 mg;
  • KK 30–39 ml / min: 3 mg.

Konsentrasjonen av serumkreatinin bør bestemmes før introduksjonen av hver neste dose av legemidlet, i tilfelle forverring av nyrefunksjonen, bør den neste dosen utsettes.

Kriterier for vurdering av nyrefunksjon:

  • pasienter med en initial serumkreatininkonsentrasjon på mindre enn 1,4 mg / dl: hvis kreatininkonsentrasjonen økte med 0,5 mg / dl;
  • pasienter med en initial serumkreatininkonsentrasjon på mer enn 1,4 mg / dl: hvis kreatininkonsentrasjonen økte med 1 mg / dl.

Fortsett behandlingen i startdosen først etter restaurering av kreatininnivået til verdier som er 10% mer eller mindre enn den opprinnelige verdien.

Bruk i alderdom

For eldre pasienter er det ikke nødvendig å korrigere doseringsregimet for zoledronsyre.

Legemiddelinteraksjon

Ingen klinisk signifikant interaksjon med ofte brukte andre antitumormidler, antibiotika, smertestillende midler, diuretika.

Siden samtidig administrering av aminoglykosider, kalsitonin, “sløyfe” diuretika forårsaker en langvarig reduksjon i kalsiumnivået i blodplasma, anbefales forsiktighet i disse kombinasjonene.

Med forsiktighet er det nødvendig å bruke midler som har nefrotoksisk effekt..

Ved iv administrering av thalidomid øker risikoen for å utvikle funksjonsforstyrrelser i nyrene.

Zoledronsyre er farmasøytisk uforenlig med Ringers løsning og andre infusjonsløsninger som inneholder kalsiumioner.

analoger

Strukturelle analoger av Zoledronic acid er: Zoledronate-Teva, Zoledreks, Aklast, Zomet, Blaster, Veroclast, Zoleriks, Zolendronik-Rus 4, Rezoklastin FS, Resorba.

Vilkår for lagring

Oppbevares utilgjengelig for barn..

Oppbevares ved temperaturer opp til 25 ° C på et mørkt sted..

Utløpsdato - 3 år.

Apoteks ferievilkår

Resept tilgjengelig.

Anmeldelser av Zoledronic Acid

I følge anmeldelser er zoledronsyre et effektivt middel, men kan forårsake uønskede bivirkninger..

Prisen på zoledronsyre i apotek

Data om prisen på zoledronsyre er ikke tilgjengelig.

Forberedelser for behandling av osteoporose

Osteoporose i hyppighet av forekomst er nest etter patologier i det kardiovaskulære systemet, diabetes og onkologiske sykdommer. Det observeres hovedsakelig hos kvinner i overgangsalderen, men i andre kategorier av mennesker er det også ofte registrert.

Typer og beskrivelse av medisiner mot osteoporose

Osteoporose av bein, ledd og ryggrad er en systemisk sykdom assosiert med tap av bentetthet og dens gradvise ødeleggelse. Pasientens bein klarer ikke å beholde kalsiumsalter, så muskel- og skjelettsystemet blir utsatt for brudd selv med et lite blåmerke.

Osteoporose hos eldre regnes som primær, den sekundære formen utvikler seg på bakgrunn av forskjellige sykdommer.

Behandlingen av osteoporose, i tillegg til kosthold, inkluderer nødvendigvis bruk av spesielle medisiner. Feilen er den oppfatningen at det er nok å drikke kalsiumbaserte medisiner - med osteoporose blir ikke elementet absorbert og vil være ubrukelig uten å ta spesielle medisiner. Men i den komplekse terapien er den nødvendigvis involvert, og egner seg også for forebygging av metabolske forstyrrelser av kalsium og fosfor ved første osteopeni.

Klassifiseringen av medikamenter mot osteoporose er gitt nedenfor:

LegemiddelgruppeEksempel på medisinPris, rubler
bisfosfonaterResorba6000
KalsiumpreparaterKalsium D3 Nytrent370
Estrogener, gestagensFemoston Conti980
Bisfosfonater pluss vitamin DFosavans Forte1300
StrontiumpreparaterBivalos1500
kalsitoninMiacalcic1100

Alle disse medisinene kan også deles inn i de som ikke lar beinmasse oppløses, og de som stimulerer vekst av beinmasse. Bare en lege kan foreskrive dem, avhengig av resultatene av densitometri, tester for hormoner, fosfor, kalsium, etc..

Zoledronsyre

De mest moderne rettsmidler mot osteoporose lages på grunnlag av bisfosfonater - hemmere av beinresorpsjon. Blant navnene på bisfosfonater skiller seg preparater av zoledronsyre ut:

Medisiner er bare tilgjengelige i form av en infusjonsløsning, på grunn av kompleksiteten i applikasjonen, de kan bare administreres i medisinske institusjoner. Stoffet virker på beinvev, hemmer aktiviteten til osteoklaster og stopper benresorpsjon. Zoledronsyre har en høy affinitet for mineralsammensetningen i bein, derfor er disse medikamentene de mest effektive i behandlingen av osteoporose.

Etter administrering er stoffet lokalisert i de mest skadede områdene i bena, "forsegler" dem.

Før du bruker medisinen, er det viktig å sikre et høyt nivå av kroppshydratisering. Vanligvis er en dose (1 flaske) medikamenter en gang i året nok til behandling. I tillegg er i løpet av året foreskrevet kalsium og vitamin D. De viktigste indikasjonene for terapi:

  • postmenopausal osteoporose;
  • brudd i lårbenshalsen, ryggraden;
  • osteoporose hos menn;
  • bentap på grunn av kortikosteroider;
  • Pagets sykdom.

Det er forbudt å bli behandlet med disse medisinene ved amming, graviditet, opptil 18 år, med alvorlige metabolske forstyrrelser. Etter administrering av medisinen for første gang utvikler de fleste pasienter influensalignende symptomer, noen ganger alvorlige, som forsvinner i løpet av 1-3 dager. Etterfølgende administrering av stoffet er mye enklere. Prisen på fond med zoledronsyre er høy - 10.000-18.000 rubler.

Andre bisfosfonater

Listen over bisfosfonater som brukes i behandling av mineralforstyrrelser inkluderer andre medisiner basert på andre aktive komponenter. Virkningen av de beste, sikre medisinene i behandlingen av osteoporose er basert på deres dårlige absorpsjon, som et resultat av at de må deponeres i et depot. Omtrent 1/10 av dette hemmer intensivt benresorpsjon..

Et antall medisiner kan tas oralt to timer før måltider, med rikelig med vann. Denne administrasjonsformen har ulemper - det er alvorlig irritasjon i spiserøret, noe som kan forårsake betennelse. Intravenøs administrering av medisiner er å foretrekke, selv om slike medisiner er dyrere. Her er den grunnleggende listen over nye bisfosfonater:

  • med risedronsyre - Risedrons, Actonel, Rizarteva;
  • med alendronsyre - Binosto, Tevabon, Alendronat;
  • med ibadronsyre - Bonviva.

Prisen for 10 tabletter overstiger vanligvis ikke 1500-2000 rubler, en sprøytedose koster 3000-6000 rubler. 1 tablett per uke er foreskrevet, behandlingsforløpet bestemmes av resultatene av testene. Når det er halsbrann, smerter i magen, anbefales det å bytte til andre påføringsformer.

Myocalcine med kalsitonin

Kalsitoninhormonbaserte medikamenter var de beste før introduksjonen av bisfosfonater i medisinsk praksis. Dette stoffet i kroppen er produsert av spesielle celler i skjoldbruskkjertelen, timymus og paratyreoidea. Uten kalsitonin er adekvat regulering av mineralsk metabolisme umulig. Syntetiske hormonanaloger produseres for behandling av osteoporose, og de blir utvunnet fra laksefisk..

Det mest populære farmasøytiske produktet i gruppen er Myokaltsik, og dets egenskaper er som følger:

  • undertrykkelse av aktiviteten til osteoklaster som ødelegger bein;
  • smertestillende effekt på osteogen smerte.

Medisinen blir introdusert i kroppen ved vanning av nesen - den frigjøres i form av en spray, hvoretter det aktive stoffet umiddelbart blir absorbert. Blant bivirkningene observeres kvalme, oppkast, og de kan oppstå umiddelbart etter påføring. Ofte noteres ofte feber, magesmerter, avføringsforstyrrelser og synshemming. Den daglige dosen er 200 IE, løpet kan være fra 2-4 uker til 6 måneder. I en flaske verdt 1100 rubler - 14 doser. Analoger av medisinen - Calcitrin, Alostin, Sibacalcin, Veprena.

østrogener

Merkelig nok kan kvinnelige kjønnshormoner også behandle benskjørhet. Den terapeutiske effekten skyldes en svekkelse av symptomene på overgangsalderen, en økning i østrogennivået i blodet, noe som gir følgende resultater:

  • økt beinstyrke;
  • stoppe nedgangen i bentetthet;
  • økt styrke på lårbenet, ryggvirvlene;
  • 30-60% reduksjon i bruddrisiko.

Denne behandlingen har sine ulemper. Mens østrogener er trygge medisiner for kvinner i tidlig overgangsalder, har de absolutt ingen terapeutisk effekt hos menn og kan være skadelige. For mennesker av begge kjønn i alderdommen er de farlige - de øker risikoen for brystkreft, noe som forverrer hjerneisemi. Mange kvinner over 65-70 år økte blodtettheten, trombose forekom, livmorblødning dukket opp, hypertensjon, leversykdom utviklet.

I forbindelse med disse "bivirkningene" er østrogener foreskrevet hovedsakelig for kvinner i alderen 50-60 år, ikke eldre. Her er de populære medisinene (pris 1000-1500 rubler per kurs på 1 måned):

Hvis det er en tendens til tumorprosesser innen gynekologi, i området med brystkjertlene, er andre medisiner foreskrevet - selektive modulatorer av østrogenreseptorer, disse inkluderer Evista, Tamoxifen, Raloxifene. Sistnevnte bremser ned tap av ben og reduserer risikoen for kreft.

Genetisk medisinering og parathyreoideahormoner

Monoklonale antistoffer ga grunnlaget for å lage potente midler mot osteoporose. Disse stoffene forstyrrer osteoklastenes funksjon, og benresorpsjon opphører. Spesielt godt egnet for behandling av menopausal osteoporose hos kvinner og patologier hos menn med prostatakreft.

Det mest kjente genmedikamentet for osteoporose er Prolia (Denosumab).

Kostnaden for en dose er omtrent 32 000 rubler, den administreres subkutant i magen eller låret. Parallelt tar pasienten kalsium og D3-vitamin. Det er forbudt å kurere leversvikt, amming, graviditet. Blant bivirkningene er det ingen livstruende, de alle (forstoppelse, ryggsmerter, bein) går over et par dager.

En annen dyr, men effektiv medisin er Forsteo (27 000 rubler), det er en syntetisk analog av parathyreoideahormonet teriparatide. Hormonet regulerer utvekslingen av kalsium og fosfor, mens bentettheten gjenopprettes.

Hva annet brukes til osteoporose?

Mindre populære behandlinger for osteoporose er:

  1. Medisiner basert på strontium ranelate - Bivalos, Stromos. Hemmer produksjonen av osteoklaster, øk produksjonen av osteoblaster og kollagen. Medikamenter stimulerer også en økning i matrisen til ledbrusk.

En naturlig medisin er Osteomed Forte med drone stam - dette stoffet hjelper kalsium å fylle hulrommet i beinvevet. Parallelt med behandlingen av osteoporose, anbefales det også å drikke produkter med vitamin B6, vitamin K, som ikke tillater kalsium å avsettes i karene og lede elementet i "riktig retning".

del med vennene dine

Gjør en god jobb, det vil ikke ta lang tid

Zoledronsyre (Zoledronsyre)

Innhold

Strukturformel

Russisk navn

Latinsk navn på stoffet Zoledronic acid

Kjemisk navn

[1-hydroksy-2 (1 H-imidazol-1-yl) etyliden] bis [fosfonsyre] (og som dinatrium og trinatriumsalt)

Bruttoformel

Farmakologisk gruppe av stoffet Zoledronic acid

Nosologisk klassifisering (ICD-10)

CAS-kode

Kjennetegn på stoffet Zoledronic acid

Benresorpsjonhemmer, bisfosfonat.

Hvitt krystallinsk pulver. Veldig løselig i 0,1N NaOH, lett løselig i vann (pH 0,7% løsning av zoledronsyre i vann ca. 2,0) og 0,1N HCl, praktisk talt uoppløselig i organiske løsningsmidler.

farmakologi

Virkningsmekanismen. Antiresorpsjonsmekanismen er ikke helt klar, men det har vist seg at en rekke faktorer bidrar til denne effekten. In vitro hemmer aktivitet og induserer apoptose av osteoklaster. Blokkerer osteoklastisk resorpsjon av mineralisert bein og brusk. Hemmer en økning i osteoklastaktivitet og frigjøring av kalsium fra beinvev under påvirkning av stimulerende faktorer frigitt fra tumorceller.

I kliniske studier på pasienter med hyperkalsemi som følge av ondartet neoplasma (GKZ), ble det vist at en enkelt administrering av zoledronsyre er ledsaget av en reduksjon i nivået av kalsium og fosfor i blodet og økt utskillelse av kalsium og fosfor i urinen..

Den viktigste patofysiologiske mekanismen for utvikling av hyperkalsemi i ondartede neoplasmer og benmetastaser er hyperaktivering av osteoklaster, noe som fører til økt benresorpsjon. Overdreven frigjøring av kalsium i blodet på grunn av benresorpsjon fører til polyuri og forstyrrelser i mage-tarmkanalen, ledsaget av progressiv dehydrering og en reduksjon i glomerulær filtreringshastighet. Dette fører igjen til en økning i omvendt absorpsjon av kalsium i nyrene, noe som ytterligere forverrer systemisk hyperkalsemi og skaper en patologisk "ond sirkel". Undertrykkelse av overdreven benresorpsjon og opprettholdelse av tilstrekkelig hydrering er avgjørende for behandling av pasienter med hyperkalsemi på grunn av ondartet neoplasma..

Pasienter med GKZ i henhold til den rådende patofysiologiske mekanismen kan deles inn i to grupper: pasienter med humoral hyperkalsemi og hyperkalsemi på grunn av tumorinvasjon av benvev. Ved humoral hyperkalsemi utføres aktivering av osteoklaster og stimulering av benresorpsjon av faktorer som det parathyreoideahormonbundne proteinet produsert av tumorceller og kommer inn i den systemiske sirkulasjonen. Humoral hyperkalsemi utvikler seg vanligvis med malignitet i plateepitel i lunger, hode og nakke, eller svulster i kjønnsorganene, for eksempel nyrecellekarsinom eller eggstokkreft. Hos disse pasientene kan benmetastaser være fraværende eller minimale..

Med en utbredt invasjon av tumorceller i beinvevet produserer de lokalt aktive stoffer som aktiverer osteoklastisk resorpsjon, noe som også fører til utvikling av hyperkalsemi. Neoplasmer, vanligvis ledsaget av lokalt mediert hyperkalsemi, inkluderer brystkreft og multippelt myelom.

Det totale serumkalsiumnivået hos pasienter med GKZ gjenspeiler muligens ikke alvorlighetsgraden av hyperkalsemi på grunn av samtidig hypoalbuminemi. Ideelt sett for diagnostisering og behandling av hyperkalsemiske forhold er det nødvendig å bestemme nivået av ionisert kalsium, men i mange kliniske situasjoner er denne studien ikke tilgjengelig eller utføres ikke raskt nok. I denne forbindelse brukes ofte en vanlig indikator på kalsiumnivå i stedet for å måle ionisert kalsium, justert for albuminnivå (justert serumkalsium - KSK), for disse beregningene er det flere nomogram.

Kliniske studier for hyperkalsemi på grunn av ondartet svulst

To identiske multisenter, randomiserte, dobbeltblinde, kontrollerte studier ble utført med 185 pasienter med GKZ som fikk zoledronsyre i en dose på 4 mg som en iv-infusjon i 5 minutter (n = 86) eller pamidronat 90 mg som en iv-infusjon for 2 timer (N = 103).

Det ble vist at innføring av 4 mg zoledronsyre i form av en iv-infusjon i løpet av 5 minutter fører til økt risiko for nefrotoksisitet, som manifesteres av en økning i serumkreatinin, opp til nyresvikt. En reduksjon i frekvensen av nefrotoksisitet og nyresvikt ble vist med en økning i varigheten av iv-infusjon av zoledronsyre i en dose på 4 mg i minst 15 minutter.

De terapeutiske gruppene i studien ble balansert etter alder, kjønn, rase og tumortype. Alderen til pasientene i studien var 33–84 år, 81% var pasienter i kaukasisk rase, 15% var svarte og 4% var av andre raser; 60% av pasientene var mannlige. De vanligste svulstene i lungene, brystet, hodet og nakken, nyrene. I denne studien ble GKZ bestemt med en KSK-verdi på> 12 mg / dl (3,0 mmol / L). Den primære indikatoren på effektivitet er andelen pasienter som responderte fullt på terapi, dvs. med en reduksjon i KSK til ≤10,8 mg / dl (2,7 mmol / l) innen 10 dager etter infusjon.

Ifølge de kombinerte dataene fra begge studiene, ble det som et resultat av den første analysen funnet at innen den tiende behandlingsdagen kom KSK-verdiene tilbake til det normale hos 88% av pasientene som fikk zoledronsyre. Disse studiene avdekket ikke ytterligere fordeler ved å bruke en dose på 8 mg zoledronsyre sammenlignet med 4 mg, men det ble funnet at risikoen for nefrotoksisitet av en dose på 8 mg var betydelig høyere sammenlignet med 4 mg.

Sekundære effektindikatorer for de kombinerte GKZ-studiene inkluderte andelen pasienter med normalisering av KSK innen 4. og 7. dag; tid til å tilbakefalle hyperkalsemi; varigheten av et komplett svar. Tiden til gjentakelse av hyperkalsemi ble bestemt som varigheten (i dager) for normalisering av serumkalsium fra infusjonsøyeblikket til den siste verdien av KSK-dager, og varigheten av fullstendig respons var 32 dager.

Kliniske studier på myelomatose og benmetastaser av solide svulster

Tre randomiserte fase III kliniske studier inkluderer en kontrollert (pamidronat) studie for brystkreft og multippel myelom (1648 pasienter som fikk 4 eller 8 mg zoledronsyre hver 3-4 uke eller 90 mg pamidronat hver 3-4 uke) og to placebo kontrollerte studier med prostatakreft og andre faste svulster (henholdsvis 643 og 773 pasienter som fikk zoledronsyre 4 eller 8 mg hver 3. uke eller placebo). En studie av prostatakreft krevde dokumentasjon av tidligere benmetastaser og tre påfølgende forhøyninger av PSA under hormonbehandling. Den tredje studien inkluderte pasienter med benmetastaser av solide svulster, med unntak av bryst- og prostatakreft (nyrekreft, liten og ikke-liten celle lungekreft, tykktarmskreft, etc.).

Den planlagte behandlingsvarigheten var 12 måneder for multippelt myelomatose og brystkreft, 15 måneder for prostatakreft og 9 måneder for andre solide svulster. Studien ble to ganger endret på grunn av nefrotoksisitet. Zoledronsyre-infusjonsvarighet ble økt fra 5 til 15 minutter.

I hver studie ble følgende negative hendelser relatert til skjelettsystemet tatt i betraktning: patologiske brudd, strålebehandling til beinområdet, kirurgiske inngrep på bein og kompresjon av ryggmargen. Studien for prostatakreft tok også hensyn til økningen i smerter, noe som førte til en endring i antitumorbehandling. Hyppigheten av disse hendelsene hos pasienter som fikk zoledronsyre i en placebokontrollert studie var 33% (sammenlignet med 44% i placebogruppen, p = 0,021) for prostatakreft og 38% (sammenlignet med 44% i placebogruppen, p = 0,13) for andre solide svulster.

I en studie av brystkreft og multippelt myelom var andelen pasienter med negative hendelser (beinlidelser) i gruppen pasienter behandlet med zoledronsyre 44%.

Sikkerheten og effekten av zoledronsyre i behandlingen av hyperkalsemi på grunn av hyperparatyreoidisme eller andre forhold som ikke er svulst, er ikke undersøkt..

Karsinogenitet, mutagenisitet, effekt på reproduksjonsfunksjonene

Standard biologiske kreftfremkallende studier er blitt utført på mus og rotter. Doser på 0,1 ble oralt administrert til mus; 0,5 eller 2,0 mg / kg / dag. I alle grupper, i doser på ≥0,002 i / v doser på 4 mg for mennesker (beregning basert på en sammenligning av kroppens relative overflateareal), viste hanner og kvinner en økning i frekvensen av utvikling av hjerteadenom (harderian kjertel). Rotter mottok oralt zoledronsyre i doser på 0,1; 0,5 eller 2,0 mg / kg / dag. Det var ingen økning i forekomsten av svulster i doser på <0,2 fra en iv-dose på 4 mg for mennesker (beregning basert på en sammenligning av det relative kroppsoverflatearealet).

Ingen genotoksiske egenskaper ble påvist i tester på bakteriekulturer, på eggstokkceller fra kinesiske hamster og i testen av genmutasjoner på kinesiske hamsterceller med eller uten metabolsk aktivering, samt in vivo-mikronukleustest hos rotter.

Nedsatt fruktbarhet. Hunnrotter fikk sc-doser på 0,01; 0,03 eller 0,1 mg / kg / dag, starter 15 dager før parring og gjennom svangerskapsperioden. I gruppen som fikk høye doser (en systemisk dose 1,2 ganger høyere enn den systemiske eksponeringen med en iv-dose på 4 mg hos mennesker, beregnet ved AUC), ble hemming av eggløsning og en reduksjon i antall gravide rotter observert. I gruppene som fikk medium (tilsvarende 0,2 systemisk eksponering med en iv-dose på 4 mg hos mennesker, beregnet ved AUC) og høye doser, ble det observert en økning i preimplantasjonstap og en reduksjon i antall implantasjoner og levende fostre.

Svangerskap. Hos hunnrotter som fikk sc-doser på 0,01, 0,03 eller 0,1 mg / kg / dag, startende 15 dager før parring og gjennom svangerskapsperioden, var det en økning i antall dødfødsler og en reduksjon i overlevelsesraten for nyfødte i grupper, mottar middels og høye doser (≥0,2 systemisk eksponering med en iv-dose på 4 mg hos mennesker, beregnet av AUC). I grupper med en systemisk eksponering på ≥0,7, ble systemisk eksponering i en iv-dose på 4 mg hos mennesker, beregnet av AUC, observert hos gravide rotter under mors toksisitet toksisitet i forhold til mors organisme (diskoordinering av fødsel og død under fødsel). Mødredødelighet kan ha vært assosiert med en reduksjon, under påvirkning av zoledronsyre, mobilisering av kalsium fra beinvev, noe som førte til hypokalsemi i fødsel. Tilsynelatende er denne effekten karakteristisk for hele klassen bisfosfonater..

Hos gravide rotter som fikk zoledronsyre sc i doser på 0,1; 0,2 eller 0,4 mg / kg / dag under svangerskapet, i gruppene som fikk medium og høye doser (systemisk eksponering var henholdsvis 2,4 og 4,8 ganger høyere enn systemisk eksponering hos mennesker etter administrering av iv i en dose på 4 mg, beregnet i henhold til AUC), ble det observert en negativ effekt på fosteret: en økning i tap før og etter implantasjon, redusert fosteroverlevelse, misdannelser i skjelettet og indre organer, eksterne foster. Effekten på skjelettet til fosteret i høydosegruppen ble manifestert ved fravær av ossifikasjon eller utilstrekkelig ossifikasjon av bein, tynning, krumning eller forkorting av bein, bølgete ribbein og forkorting av kjeven. Andre bivirkninger av fosteret i høydosegruppen inkluderte linsereduksjon, et rudimentært hjernen, reduksjon eller fravær av lever- og / eller lungelobber, utvidede kar, ganespalte, ødem. Skjelettdannelsesalternativer ble også notert i lavdosegruppen (systemisk eksponering var 1,2 ganger høyere enn hos mennesker med en iv-dose på 4 mg, beregnet av AUC). Manifestasjoner av toksiske effekter på mors kropp, inkludert vekttap og redusert matinntak, ble observert i høydosegruppen, noe som indikerer at det maksimale eksponeringsnivået i denne studien ble oppnådd..

I en studie på gravide kaniner som fikk zoledronsyre sc i doser på 0,01; 0,03 eller 0,1 mg / kg / dag under svangerskapet (≤0,5 iv-doser på 4 mg for en person basert på en sammenligning av kroppens relative overflateareal), var det ingen negativ effekt på fosteret. Mødredødelighet og spontane spontanaborter forekom i alle grupper (de som fikk doser ≤0,05 IV doser på 4 mg for en person basert på en sammenligning av kroppens relative overflateareal). Manifestasjoner av bivirkningen på mors kropp var relatert og muligens på grunn av medikamentell hypokalsemi.

Ingen farmakokinetiske data tilgjengelig for pasienter med osteoporose og Pagets sykdom.

Farmakokinetikk ble studert hos 64 kreftpasienter med benmetastaser etter en enkelt og gjentatte (innen 28 dager) injeksjoner av 2, 4, 8 eller 16 mg med en infusjonsvarighet på 5 eller 15 minutter.

Med på / i introduksjonen av Cmax oppnådd ved slutten av infusjonen, etterfulgt av en trefasedaling i plasmakonsentrasjon: en rask tofaseduksjon til Cmax etter 24 timer c T1/2 alfa - 0,24 t og T1/2 beta - 1,87 timer. Den terminale eliminasjonsfasen er forlenget og har svært lave konsentrasjoner i perioden 2–28 dager etter administrering, T1/2 gamma den siste fasen av utskillelse - 146 timer AUC0-24 proporsjonal med dosen i området fra 2 til 16 mg.

In vitro og ex vivo har lav affinitet for celleelementene i menneskelig blod. Plasmaproteinbinding er lav, andelen av ubundet fraksjon er 60–77%.

In vitro hemmer ikke human cytokrom P450 og gjennomgår ikke in vivo biotransformasjon. I dyreforsøk utskilles mindre enn 3% av den administrerte iv-dosen i avføring, resten finnes i urin eller bundet til beinvev.

Det skilles ut av nyrene uendret. I gjennomsnitt finnes 39 ± 16% av den administrerte dosen i urinen i løpet av 24 timer, etter 2 dager er det bare spormengder i urinen. Den antatte zoledronsyre antas å binde seg til beinvev, etterfulgt av en langsom, langsom frigjøring i den systemiske sirkulasjonen, som manifesteres av en lang periode med lave plasmakonsentrasjoner. Nyreclearance er 3,7 ± 2,0 l / t. Zoledronic acid clearance er doseuavhengig, men korrelerer med pasientens Cl-kreatinin.

I kliniske studier førte en økning i infusjonstidspunktet av en 4 mg dose fra 5 minutter til 15 minutter til en reduksjon i konsentrasjonen av zoledronsyre ved slutten av infusjonen med 34% (fra 403 ± 118 ng / ml til 264 ± 86 ng / ml) og til en økning i total AUC med 10 % (378 ± 116 ng · h / ml sammenlignet med 420 ± 218 ng · h / ml, forskjellene er ikke statistisk signifikante).

Spesielle pasientgrupper

Farmakokinetikk hos barn, pasienter med hyperkalsemi og leversvikt er ikke undersøkt.

Farmakokinetikken til zoledronsyre avhenger ikke av alderen (i området 38–84 år) og rasen til pasienter.

I studien av farmakokinetikk hos 64 kreftpasienter, hos pasienter med mild nyresvikt (N = 15) og moderat (N = 11), ble de gjennomsnittlige AUC-verdiene økt med henholdsvis 15% og 43%, sammenlignet med pasienter med uendret nyrefunksjon (N = 37). Data om farmakokinetikken til zoledronsyre hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatinin Cl inkludert prostatakreft, brystkreft) og myelomatose, inkludert å redusere risikoen for patologiske brudd, kompresjon av ryggmargen, hyperkalsemi på grunn av svulsten, og redusere behovet for strålebehandling eller kirurgiske inngrep på beinet;

postmenopausal osteoporose (for å redusere risikoen for brudd i lårbenet, ryggvirvlene og ekstravertebrale brudd, for å øke benmineraltettheten);

forebygging av påfølgende (nye) osteoporotiske brudd hos menn og kvinner med brudd på den proksimale femur;

osteoporose hos menn;

forebygging og behandling av osteoporose forårsaket av bruk av kortikosteroider;

forebygging av postmenopausal osteoporose (hos pasienter med osteopeni);

senil form for primær osteoporose;

Pagets bein sykdom.

Kontra

overfølsomhet for zoledronsyre og andre bisfosfonater; alvorlig nedsatt nyrefunksjon (Cl-kreatinin Cl-kreatinin> 30 ml / min);

samtidig med andre medisiner som kan forårsake hypokalsemi (for eksempel aminoglykosider, kalsitonin, loopdiuretika) på grunn av risikoen for å utvikle en synergistisk effekt, noe som fører til alvorlig hypokalsemi;

samtidig med andre medisiner med nefrotoksisk potensial;

samtidig med antiangiogene medikamenter på grunn av økt risiko for osteonecrose i kjeven;

hos pasienter med alvorlig leverdysfunksjon på grunn av begrensede data om bruk hos pasienter i denne kategorien;

hos pasienter med alvorlig dehydrering;

hos pasienter med en historie med onkologiske sykdommer og cellegift;

hos pasienter med en fullstendig eller ufullstendig kombinasjon av bronkialastma, tilbakevendende polypose i nesen og paranasale bihuler og intoleranse mot acetylsalisylsyre eller andre NSAIDs (inkludert en historie om).

Graviditet og amming

Kontraindisert i svangerskapet. Når det brukes hos gravide er en skadelig effekt på fosteret mulig. I dyreforsøk førte administrering av subkutane doser på 2,4 til 4,8 ganger høyere enn den systemiske eksponeringen hos mennesker med iv-administrering i en dose på 4 mg (sammenligning med AUC) hos gravide rotter til tap før og etter implantasjon, redusert overlevelse frukt, misdannelser i skjelettet, indre organer og ytre misdannelser. Studier på gravide har ikke blitt utført. Hvis graviditet oppstår under behandlingen, bør pasienten informeres om en mulig negativ effekt på fosteret; kvinner i fertil alder anbefales å forhindre graviditet.

FDA fosteraksjonskategori - D.

Det er ikke kjent om zoledronsyre går over i morsmelk hos mennesker. Siden mange medikamenter trenger inn i morsmelk, og zoledronsyre blir avsatt i beinvev i lang tid, anbefales det ikke å brukes hos ammende kvinner. På behandlingstidspunktet er det nødvendig å slutte å amme..

Bivirkninger av stoffet zoledronsyre

Når det brukes til pasienter med hyperkalsemi på grunn av ondartede svulster og pasienter med benmetastaser i maligne faste svulster og multippelt myelom.

Klinisk prøveopplevelse

Siden kliniske studier utføres med et annet sett med tilstander, kan ikke forekomsten av bivirkninger observert i disse studiene direkte sammenlignes med frekvensen i andre kliniske studier og forutsi forekomsten av bivirkninger i klinisk praksis.

Hyperkalsemi i ondartede neoplasmer

Sikkerheten til zoledronsyre ble evaluert i to multisenter, randomiserte, dobbeltblinde, kontrollerte studier (se farmakologi, kliniske studier for hyperkalsemi på grunn av ondartet svulst).

Disse studiene inkluderte 185 pasienter med GKZ som fikk zoledronsyre i en dose på 4 mg som en 5-minutters iv-infusjon (n = 86) eller pamidronat i en dose på 90 mg som en 2-timers iv-infusjon (n = 103). Alderen til pasientene var 33–84 år, 60% av pasientene var mannlige, 81% var representanter for den kaukasiske rasen. Pasienter fikk diagnosen de vanligste formene for ondartede neoplasmer, inkludert bryst-, lunge-, hode- og nakkekreft, samt nyrekreft.

Nefrotoksisk effekt. I kontrollerte kliniske studier ble det vist at administrering av zoledronsyre i form av en 5-minutters iv-infusjon i en dose på 4 mg øker risikoen for nyretoksisitet (estimert av en økning i serumkreatinin), noe som kan føre til nyresvikt. Risikoen for nyretoksisitet og nyresvikt har vist seg å avta med samme dose som en 15-minutters iv-infusjon.

De mest observerte bivirkningene var feber, kvalme, forstoppelse, anemi og kortpustethet.

Følgende er bivirkninger registrert med en frekvens på ≥10% blant 86 pasienter i to kontrollerte multisenterstudier med GKZ, behandlet med 4 mg zoledronsyre. Den totale forekomsten av bivirkninger hos disse pasientene var 94,2%..

Fra nervesystemet og sanseorganer: søvnløshet (15,1%), angst (14,0%), agitasjon (12,8%), forvirring (12,8%).

Fra det kardiovaskulære systemet og blod: anemi (22,1%), hypotensjon (10,5%).

Fra luftveiene: pustebesvær (22,1%), hoste (11,6%).

Fra fordøyelseskanalen: kvalme (29,1%), forstoppelse (26,7%), diaré (17,4%), magesmerter (16,3%), oppkast (14,0%), anoreksi (9, 3%).

Fra siden av metabolismen: hypofosfatemi (12,8%), hypokalemia (11,6%), hypomagnesemia (10,5%).

Kjønnsorgan: urinveisinfeksjon (14,0%).

Fra muskel- og skjelettsystemet: smerter i bena (11,6%).

Annet: feber (44,2%), svulstprogresjon (16,3%), candidomykose (11,6%).

Følgende er bivirkninger registrert i de samme studiene og observert med en frekvens på ≥5%, men medikamenter: asteni, smerter i brystet, hevelse i bena, mucositis, dysfagi, granulocytopeni, trombocytopeni, pancytopeni, ikke-spesifikk infeksjon, hypokalsemi, dehydrering, leddgikt, hode smerter og døsighet.

Reaksjonen av den akutte fasen. Det er rapportert at pasienter utvikler seg innen tre dager etter administrering av zoledronsyre av en akutt fase-reaksjon med symptomer som feber, svakhet, smerter i bena og / eller leddgikt, myalgi, frysninger og influensalignende syndrom; disse symptomene løste seg vanligvis i løpet av få dager. Feber, det vanligste symptomet, ble observert hos 44% av pasientene..

Lokale reaksjoner på injeksjonsstedet, som rødhet og hevelse, er blitt observert sjelden. I de fleste tilfeller er ikke-spesifikk behandling nødvendig, og symptomene avtar innen 24-48 timer. Det er rapportert om sjeldne tilfeller av utslett, kløe eller brystsmerter etter at zoledronsyre er gitt. I likhet med andre bisfosfonater er tilfeller av konjunktivitt og hypomagnesemia rapportert.

I to kliniske studier med GKZ ble følgende avvik fra laboratorieparametere observert hos pasienter som fikk zoledronsyre i en dose på 4 mg: en økning i serumkreatinin med mer enn 3 ganger hos 2,3% av pasientene; hypokalsemi (inkludert 969 pasienter som fullførte hovedfasen av forsøket og 619 pasienter som deltok i fortsettelsesfasen av testen. Bare 347 pasienter fullførte fasen av fortsettelsen av forsøket og ble fulgt opp i 2 år. Gjennomsnittlig varighet sikkerhetsanalysen av zoledronsyre i en dose på 4 mg (hovedfase pluss fortsettelsesfasen av testen) var 12,8 måneder for brystkreft og multippelt myelom, 10,8 måneder for prostatakreft og 4 måneder for andre solide svulster.

I tre kliniske studier, i 1031 pasienter med benmetastaser, var den totale forekomsten av bivirkninger 98%. Følgende er bivirkninger som ble observert med en frekvens på ≥10% (i parentes er prosentandelen i placebogruppen 445 pasienter). Bivirkninger er listet uavhengig av det tiltenkte årsakssammenhengen med studiemedisinen..

Fra nervesystemet og sanseorganer: hodepine - 19% (11%), svimmelhet (unntatt svimmelhet) - 18% (13%), søvnløshet - 16% (16%), parestesi - 15% (8%), depresjon - 14% (11%), hypestesi - 12% (10%), angst - 11% (8%).

Fra det kardiovaskulære systemet og blod (hematopoiesis, hemostase): anemi - 33% (28%), neutropenia - 12% (8%), trombocytopeni - 10% (4%).

Fra luftveiene: pustebesvær - 27% (24%), hoste - 22% (14%), infeksjon i øvre luftveier - 10% (7%), luftveisvikt - 7% (10%), sår hals - 8 % (4%).

Fra fordøyelseskanalen: kvalme - 46% (38%), oppkast - 32% (27%), forstoppelse - 31% (38%), diaré - 24% (18%), magesmerter - 14% (11%), dyspepsi - 10% (7%), stomatitt - 8% (3%), nedsatt appetitt - 13% (10%), anorexia - 22% (23%).

Fra muskel- og skjelettsystemet: beinsmerter - 55% (62%), myalgi - 23% (16%), leddgikt - 21% (16%), ryggsmerter - 15% (9%), lemmesmerter - 14% (11%).

Fra huden: alopecia - 12% (8%), dermatitt - 11% (8%).

Annet: tretthet - 39% (29%), feber - 32% (20%), svakhet - 24% (25%), ødem i nedre ekstremiteter - 21% (19%), frysninger - 11% (6%), progresjon ondartede neoplasmer 20% (20%), vekttap - 16% (13%), dehydrering - 14% (13%), urinveisinfeksjon - 12% (9%).

I kontrollerte multisenterstudier blant pasienter med benmetastaser som fikk zoledronsyre i en dose på 4 mg, ble følgende avvik fra laboratorieparametere notert (prosentandelen i placebogruppen er angitt i parentes).

En økning i serumkreatinin med mer enn 3 ganger hos 1% (2%); hypokalsemi 3 mekv / l - hos 2% (2%); medisiner mot hypomagnesemia.

Osteonecrosis of the kaw (VLF). Tilfeller av osteonekrose (hovedsakelig osteonekrose i kjeven, men også andre lokaliseringer, inkludert bekkenbenet, lårbenet og ekstern auditiv kanal) er hovedsakelig rapportert hos kreftpasienter med iv-infusjon av bisfosfonater, inkludert zoledronsyre. Mange av disse pasientene fikk også cellegift og kortikosteroider, noe som også kan være en risikofaktor for utvikling av VLF. Forsiktighet anbefales å bruke zoledronsyre sammen med angiogenesehemmere, som med samtidig bruk av disse stoffene øker risikoen for VLF. Det tyder på at det er rapportert om en høyere forekomst av VLF for kreftformer som brystkreft og myelomatose. De fleste rapporterte tilfeller er rapportert hos kreftpasienter etter invasive tannprosedyrer som tanntrekking. Derfor bør pasienter, om mulig, unngå invasive tannprosedyrer..

Reaksjonen av den akutte fasen. I løpet av tre dager etter administrering av zoledronsyre ble det rapportert om en akutt fase-reaksjon med symptomer som feber, svakhet, beinsmerter og / eller leddgikt, myalgi, frysninger, influensalignende syndrom og leddgikt etterfulgt av hevelse i leddene; disse symptomene løser seg vanligvis i løpet av tre dager etter utviklingen, men kan vare fra 7 til 14 dager. Imidlertid har noen av disse symptomene blitt rapportert å vedvare i en lengre periode..

Muskuloskeletalsmerter. Ved bruk av bisfosfonater ble det observert alvorlige, noen ganger fører til funksjonshemming, smerter i bein, ledd og / eller muskelsmerter (se "Forholdsregler").

Atypiske subtrochanteriske og diaphyseale brudd i lårbenet. Tilfeller av forekomst av atypiske undertrochanteriske og diaphyseale brudd i lårbenet under terapi med bisfosfonater, inkludert zoledronsyre (se "Forsiktighetsregler").

Bivirkninger fra øynene. I løpet av markedsføringsperioden ble tilfeller av uveitt, skleritt, episiskleritt, konjunktivitt, iritt og orbital betennelse, inkludert orbital ødem, registrert. I noen tilfeller forsvant symptomene ved bruk av lokale steroider..

Overfølsomhetsreaksjoner. Det er sjeldne rapporter om allergiske reaksjoner med iv administrering av zoledronsyre, inkludert angioødem og bronkokonstriksjon, og svært sjeldne tilfeller av anafylaktiske reaksjoner / sjokk. Tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse er også rapportert..

Ytterligere bivirkninger rapportert i studier etter markedsføring inkluderer følgende.

Fra siden av sentralnervesystemet: smaksforstyrrelse, hyperestesi, skjelving.

På den delen av sanseorganene: synshemming, uveitt.

Fra fordøyelseskanalen: munntørrhet.

På huden: økt svette.

Fra muskel- og skjelettsystemet: muskelkramper.

Fra CCC: arteriell hypertensjon, bradykardi, arteriell hypotensjon (assosiert med synkope eller vaskulær insuffisiens, først og fremst hos pasienter med samtidig risikofaktorer).

På den delen av luftveiene: bronkospasme, interstitiell lungesykdom med forekomst av en uønsket reaksjon når det forskrives på nytt.

Fra siden av nyrene: hematuria, proteinuria.

Vanlige lidelser: vektøkning, influensalignende sykdom (feber, asteni, tretthet eller ubehag) som varer mer enn 30 dager.

Laboratorieavvik: Hyperkalemi, hypernatremi, hypokalsemi (hjertearytmi og nevrologiske bivirkninger, inkludert anfall, tetany og nummenhet er rapportert i forbindelse med alvorlig hypokalsemi).

Når det brukes til pasienter med osteoporose og behandling av Pagets sykdom

Klinisk prøveopplevelse

Behandling av postmenopausal osteoporose

Sikkerheten til zoledronsyre i behandlingen av postmenopausal osteoporose ble evaluert i studie 1, en stor randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert multinasjonal studie i 7736 postmenopausale kvinner i alderen 65–89 år med osteoporose diagnostisert i samsvar med benmineraltetthet eller i nærvær av vanlige ryggbrudd. Varigheten av forsøket var tre år hos 3862 pasienter som brukte zoledronsyre (når det ble gitt en gang i året som en enkelt dose på 5 mg / 100 ml, totalt ble det mottatt tre doser) og 3852 pasienter i placebogruppen. Alle kvinner fikk 1000 til 1 500 mg elementært kalsium pluss 400 til 1200 IE vitamin D per dag..

Dødeligheten fra alle årsaker var den samme i begge grupper: 3,4% i zoledronsyre-gruppen og 2,9% i placebogruppen. Forekomsten av alvorlige bivirkninger var 29,2% i zoledronsyre-gruppen og 30,1% i placebogruppen. Andelen pasienter som ble ekskludert fra studien på grunn av bivirkninger var 5,4 og 4,8% for gruppene av pasienter som bruker henholdsvis zoledronsyre og placebo..

Sikkerheten til zoledronsyre i behandling av pasienter med osteoporose med et nylig (innen 90 dager) brudd på lårhalsen på grunn av minimalt traume ble evaluert i studie 2, en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert multinasjonal studie ved bruk av endepunkter hos 2127 menn og kvinner i alderen 50-95 år gammel; 1065 pasienter ble randomisert til zoledronsyre-gruppen og 1062 pasienter til placebogruppen. Zoledronsyre ble administrert en gang i året som en enkelt dose på 5 mg / 100 ml. Studien fortsatte i det minste til det ble registrert et bekreftet klinisk brudd i studiepopulasjonen hos 211 pasienter som ble fulgt i gjennomsnitt to år med studiemedisinen. Vitamin D-nivåer ble ikke vanligvis målt, men pasienter fikk en belastningsdose med vitamin D (50.000 til 125.000 IE oralt eller IM) og 1.000 til 1.500 mg elementært kalsium pluss 800 til 1.200 IE vitamin D per dag i minst 14 dager før infusjonen av testmedisinen.

Dødeligheten fra alle årsaker var 9,6% i behandlingsgruppen zoledronsyre og 13,3% i placebogruppen. Forekomsten av alvorlige bivirkninger var 38,3% i zoledronsyre-gruppen og 41,3% i placebogruppen. Andelen pasienter som ble ekskludert fra studien på grunn av bivirkninger var 5,3 og 4,7% for de som fikk henholdsvis zoledronsyre og placebo..

Følgende er bivirkninger observert med en frekvens på ≥2% hos pasienter med osteoporose og oftere enn med placebo.

Bivirkningsfrekvensen er vist i prosenter i studie 1 (N = 3862), i parenteser de samme dataene i placebogruppen (N = 3852) og i studie 2 (N = 1054), og i placebo (N = 1057) i parentes.

Fra blod- og lymfesystemet: anemi 4,4% (3,6%) og 5,3% (5,2%).

Metabolisme og ernæring: dehydrering 0,6% (0,6%) og 2,5% (2,3%); anoreksi 2% (1,1%) og 1% (1%).

Fra nervesystemet: hodepine 12,4% (8,1%) og 3,9% (2,5%); svimmelhet 7,6% (6,7%) og 2% (4%).

Øre- og labyrintplager: svimmelhet 4,3% (4%) og 1,3% (1,7%).

Fra hjertets side: atrieflimmer 2,4% (1,9%) og 2,8% (2,6%).

Fra siden av karene: arteriell hypertensjon 12,7% (12,4%) og 6,8% (5,4%).

Fra fordøyelseskanalen: kvalme 8,5% (5,2%) og 4,5% (4,5%); diaré 6% (5,6%) og 5,2% (4,7%); oppkast 4,6% (3,2%) og 3,4% (3,4%); smerter i øvre del av magen 4,6% (3,1%) og 0,9% (1,5%); dyspepsi 4,3% (4%) og 1,7% (1,6%).

Fra siden av muskel-skjelettsystemet og bindevevet: leddgikt 23,8% (20,4%) og 17,9% (18,3%); myalgia 11,7% (3,7%) og 4,9% (2,7%); lemmesmerter 11,3% (9,9%) og 5,9% (4,8%); skuldersmerter 6,9% (5,6%) og 0% (0%); bein smerter 5,8% (2,3%) og 3,2% (1%); nakkesmerter 4,4% (3,8%) 1,4% (1,1%); muskelkramper 3,7% (3,4%) og 1,5% (1,7%); slitasjegikt 9,1% (9,7%) og 5,7% (4,5%); muskuloskeletalsmerter 0,4% (0,3%) og 3,1% (1,2%).

Generelle lidelser og lidelser på injeksjonsstedet: feber 17,9% (4,6%) og 8,7% (3,1%); influensalignende syndrom 8,8% (2,7%) og 0,8% (0,4%); utmattelse 5,4% (3,5%) og 2,1% (1,2%); frysninger 5,4% (1%) og 1,5% (0,5%); asteni 5,3% (2,9%) og 3,2% (3%); perifert ødem 4,6% (4,2%) og 5,5% (5,3%); smerter 3,3% (1,3%) og 1,5% (0,5%); ubehag 2% (1%) og 1,1% (0,5); hypertermi på 0,3% (iv injiserte bisfosfonater, inkludert zoledronsyre) var assosiert med nedsatt nyrefunksjon, manifestert ved nedsatt nyrefunksjon (dvs. økt serumkreatinin) og, i sjeldne tilfeller, akutt nyresvikt. I en klinisk studie av postmenopausal osteoporose hos en pasient med baseline Cl-kreatininverdier på 0,5 mg / dl under screeningsbesøk ble ekskludert. Endringer i kreatininclearance (målt årlig før dosering) og forekomst av nyresvikt og nedsatt funksjon nyrene var sammenlignbare for begge gruppene (behandling med zoledronsyre og placebo) i 3 år, inkludert pasienter med Cl-kreatinin mellom 30-60 ml / min ved grunnlinjen. Generelt ble en kortvarig økning i serumkreatinin observert over 10 dager etter dosering hos 1,8% av pasientene som fikk zoledronsyre, sammenlignet med 0,8% av pasientene som fikk placebo som ikke fikk spesifikk terapi.

Reaksjonen av den akutte fasen. Tegn og symptomer på en akuttfasereaksjon som oppstod etter at zoledronsyre ble administrert i studie 1: feber (18%), myalgi (9%), influensalignende syndrom (8%), hodepine (7%) og leddgikt (7%). De fleste av disse symptomene ble observert i løpet av tre dager etter administrering av zoledronsyre og ble vanligvis løst i løpet av tre dager etter utvikling, men kan vare fra 7 til 14 dager. I studie 2 tok pasienter uten kontraindikasjoner for å ta paracetamol en standard oral dose ved infusjon av iv og ble instruert om å ta paracetamol hjemme de neste 72 timene etter behov. I denne studien ble administrasjonen av zoledronsyre assosiert med en mindre uttalt forbigående reaksjon av den akutte fasen: feber (7%) og leddgikt (3%). Hyppigheten av disse symptomene gikk ned med påfølgende doser av zoledronsyre..

Laboratorieindikatorer. I studie 1, hos kvinner med postmenopausal osteoporose, hadde omtrent 0,2% av pasientene en markant reduksjon i serumkalsiumnivå (EKG EKG-målinger ble utført hos 559 pasienter før og 9–11 dager etter infusjon. Det var ingen forskjell i forekomsten av atrieflimmer mellom gruppene behandling, noe som indikerer at disse hendelsene ikke er direkte relatert til infusjon. I studie 2 ble det observert alvorlige tilfeller av atrieflimmer hos pasienter behandlet med zoledronsyre hos 1% av pasientene (11 av 1054) th med 1,2% (13 av 1057) i placebogruppen.

Bivirkninger fra øynene. Tilfeller av iritt, uveitt, episiskleritt og konjunktivitt er rapportert hos pasienter behandlet med bisfosfonater, inkludert zoledronsyre. I studier med pasienter med osteoporose varierte forekomsten av iritt / uveitt / episkleritt fra en pasient (mindre enn 0,1%) til 9 pasienter (0,2%) behandlet med zoledronsyre og fra 0 (mindre enn 0%) til 1 (IE vitamin) D per dag.

Forekomsten av alvorlige bivirkninger var lik i gruppe 1 (10,6%), 2 (9,4%) og 3 (11,4%). Andelen pasienter som ble ekskludert fra studien på grunn av utviklingen av bivirkninger var 7,1; 7,2 og 3% i de to gruppene som fikk henholdsvis zoledronsyre og placebogruppe. Bivirkninger er rapportert hos minst 2% av pasienter med osteopeni og oftere med zoledronsyre enn med placebo..

Følgende er bivirkningene observert med en frekvens på ≥2% hos pasienter med osteopeni og oftere enn med placebo.

Ved siden av navnet er hyppigheten av bivirkninger i gruppe 1 (N = 198), i gruppe 2 (N = 181) og placebogruppe (N = 202).

Metabolisme og ernæring: anoreksi 2%, 0,6% og 0%.

Fra nervesystemet: hodepine 14,6%; 20,4% og 11,4%; svimmelhet 7,6%; 6,1% og 3,5%; hypestesi 5,6%; 2,2% og 2%;

Øre- og labyrintforstyrrelser: svimmelhet 2%; 1,7% og 1%.

Fra karene: arteriell hypertensjon 5,1%; 8,3% mot 6,9%.

Fra fordøyelseskanalen: kvalme 17,7%; 11,6% og 7,9%; diaré 8,1%; 6,6% og 7,9%; oppkast 7,6%; 5% og 4,5%; dyspepsi 7,1%; 6,6% og 5%; magesmerter (kombinerte bivirkninger magesmerter, smerter i øvre del av magen, smerter i nedre del av magen) 8,6%; 6,6% og 7,9%; forstoppelse 6,6%; 7,2% og 6,9%; ubehag i magen 2%; 1,1% og 0,5%; oppblåsthet 2%; 0,6% og 0%.

På huden og underhuden: utslett 3%; 2,2% og 2,5%.

Fra siden av muskel- og skjelettsystemet og bindevevet: leddgikt 27,3%; 18,8% og 19,3%; myalgi 19,2%; 22,7% og 6,9%; ryggsmerter 18,2%; 16,6% og 11,9%; lemmesmerter 11,1%; 16% og 9,9%; muskelkramper 5,6%; 2,8% og 5%; muskel- og skjelettsmerter (kombinerte bivirkninger av muskel- og skjelettsmerter og muskel- og skjelettsmerter) 8,1%; 7,2% og 7,9%; bein smerte 5,1%; 3,3% og 1%; nakkesmerter 5,1%; 6,6% og 5%; leddgikt 4%; 2,2% og 1,5%; leddstivhet 3,5%; 1,1% og 2%; leddhevelse 3%; 0,6% og 0%; smerter i hypokondrium 2%; 0,6% og 0%; smerter i kjeven 2%; 3,9% og 2,5%.

Generelle lidelser og lidelser på injeksjonsstedet: smerter 24,2%; 14,9% og 3,5%; feber 21,7%; 21% og 4,5%; frysninger 18,2%; 18,2% og 3%; tretthet 14,6%; 9,9% og 4%; asteni 6,1%; 2,8% og 1%; perifert ødem på 5,6%; 3,9% og 3,5%; smerter i brystet med ikke-hjertet opprinnelse 3,5%; 7,7% og 3%; influensalignende syndrom 1,5%; 3,3% og 2%; malaise 1%; 2,2% og 0,5%.

Bivirkninger fra øynene. Tilfeller av iritt, uveitt, episiskleritt og konjunktivitt hos pasienter som bruker bisfosfonater, inkludert zoledronsyre, er rapportert. I studier for forebygging av osteoporose hadde 4 (1,1%) pasienter behandlet med zoledronsyre iritt / uveitt, mens ingen (0%) av placebopasienter rapporterte disse bivirkningene..

Reaksjonen av den akutte fasen. Hos pasienter som fikk en injeksjon av zoledronsyre med randomisering og placebo etter 12 måneder, var bruk av zoledronsyre assosiert med tegn og symptomer på den akutte fasereaksjonen: myalgi (20,4%), feber (19,3%), frysninger (18,2%), smerter (13,8%), hodepine (13,3%), tretthet (8,3%), leddgikt (6,1%), lemmesmerter (3,9%), influensalignende syndrom (3,3%) %) og ryggsmerter (1,7%), som ble notert i løpet av de første 3 dagene etter at en dose zoledronsyre ble gitt. De fleste av disse symptomene var milde til moderate og ble løst innen 3 dager etter utvikling (men oppløsningen kan ta opptil 7-14 dager).

Osteoporose hos menn

Sikkerheten til zoledronsyre hos menn med osteoporose eller sekundær osteoporose på grunn av hypogonadisme ble vurdert i en to år, randomisert, multisenter, dobbeltblind, aktiv-kontrollert studie i grupper på 302 menn i alderen 25–86 år. 153 pasienter fikk infusjon av zoledronsyre en gang i året i en dose på 5 mg / 100 ml, i totalt opptil to doser, og 148 peroralt bisfosfonat ukentlig (aktiv kontroll) i opptil to år. Alle deltakerne tok 1000 mg elementært kalsium pluss 800 til 1000 IE vitamin D per dag..

Hyppigheten av dødelighet fra alle årsaker (1 i hver gruppe) og alvorlige bivirkninger var lik mellom gruppen av pasienter som fikk infusjoner med zoledronsyre og gruppen med aktiv kontroll. Prosentandelen pasienter som opplevde minst en bivirkning, var sammenlignbar mellom de som fikk zoledronsyre eller en aktiv kontroll, med unntak av en høyere forekomst av symptomer etter dosering innen 3 dager etter infusjon i zoledronsyregruppen. Den totale sikkerheten og toleransen av zoledronsyre var lik aktiv kontroll.

Følgende er bivirkninger observert med en frekvens på ≥2% hos menn med osteoporose og hyppigere hos pasienter som fikk administrert zoledronsyre (N = 153) enn med den aktive kontrollen (N = 148), eller enten ikke observert i studien under behandlingen postmenopausal osteoporose, eller noteres hyppigere i en studie med behandling av osteoporose hos menn. Dermed bør disse dataene vurderes i kombinasjon med data om bivirkninger i behandlingen av postmenopausal osteoporose..

Fra nervesystemet: hodepine 15% og 6,1%; retardering på 3,3% og 1,4%.

Fra siden av øyet: øyesmerter 2% og 0%.

Fra CCC: atrieflimmer 3,3% og 2%; hjertebank 2,6% og 0%.

Fra luftveiene, bryst- og mediastinale organer: pustebesvær 6,5% og 4,7%; magesmerter (kombinerte bivirkninger magesmerter, smerter i øvre del av magen, smerter i nedre del av magen) 7,9% og 4,1%.

På huden og underhuden: hyperhidrose på 2,6% og 2%.

Fra siden av muskel-skjelettsystemet og bindevevet: myalgi 19,6% og 6,8%; muskel- og skjelettsmerter (kombinerte bivirkninger av muskel- og skjelettsmerter og muskel- og skjelettsmerter i brystet) 12,4% og 10,8%; stivhet i muskler og ledd 4,6% og 0%.

Fra nyrene og kjønnsorganet: en økning i kreatinin i blodet på 2% og 0,7%.

Generelle lidelser og lidelser på injeksjonsstedet: utmattelse 17,6% og 6,1%; smerter 11,8% og 4,1%; frysninger 9,8% og 2,7%; influensalignende syndrom 9,2% og 2%; malaise 7,2% og 0,7%; akuttfasereaksjon 3,9% og 0%.

Avvik i laboratorieparametere: økning i C-reaktivt protein 4,6% og 1,4%.

Nyresvikt. Kreatininclearance ble målt årlig før dosering og endringer i nyrefunksjon med en langtidsvurdering på 24 måneder var sammenlignbare i de aktive kontrollgruppene og pasienter som fikk zoledronsyre.

Reaksjonen av den akutte fasen. Bruken av zoledronsyre var assosiert med tegn og symptomer på den akutte fasereaksjonen: myalgi (17,1%), feber (15,7%), tretthet (12,4%), leddgikt (11,1%), smerter (10,5) %), frysninger (9,8%), hodepine (9,8%), influensalignende syndrom (8,5%), ubehag (5,2%) og ryggsmerter (3,3%), som ble notert i i løpet av de første 3 dagene etter en dose zoledronsyre. De fleste av disse symptomene var milde til moderate og løste seg innen 3 dager etter utvikling (men oppløsningen kan ta opptil 7-14 dager). Hyppigheten av disse symptomene gikk ned med påfølgende doser av zoledronsyre..

Atrieflimmer. Forekomsten av bivirkninger som atrieflimmer var 3,3% (5 av 153) i zoledronsyre-gruppen sammenlignet med 2% (3 av 148) i den aktive kontrollgruppen. I behandlingsgruppen med zoledronsyre ble det imidlertid ikke påvist alvorlige tilfeller av atrieflimmer.

Laboratorieindikatorer. Ingen pasienter ble identifisert som, når de ble behandlet med zoledronsyre, hadde et serumkalsiumnivå på 3 måneder før randomisering (behandlingsundergruppe).

Varigheten av forsøket var ett år hos 416 pasienter som fikk administrert zoledronsyre en gang som en enkelt infusjonsdose på 5 mg / 100 ml, og 417 pasienter som fikk bisfosfonat peroralt daglig (aktiv kontroll) i ett år. Alle deltakerne fikk 1000 mg elementært kalsium pluss 400 til 1000 IE vitamin D per dag..

Dødeligheten fra alle årsaker var lik mellom behandlingsgruppene: 0,9% i zoledronsyre-gruppen og 0,7% i den aktive kontrollgruppen. Hyppigheten av alvorlige bivirkninger var den samme når den ble behandlet med zoledronsyre og i profylakse-gruppen - henholdsvis 18,4 og 18,1%, så vel som i den aktive kontrollgruppen og profylakse-gruppen - henholdsvis 19,8 og 16%. Andelen pasienter som ble ekskludert fra studien på grunn av bivirkninger, var 2,2% i zoledronsyre-gruppen mot 1,4% i den aktive kontrollgruppen. Generell sikkerhet og tolerabilitet var lik mellom gruppen av pasienter som fikk zoledronsyre og gruppen av aktiv kontroll, med unntak av en høyere frekvens av symptomer etter dosering innen 3 dager etter infusjon i gruppen som fikk zoledronsyre. Den generelle sikkerhets- og tolerabilitetsprofilen for zoledronsyre for osteoporose forårsaket av bruk av kortikosteroider var lik profilen til bivirkninger observert i kliniske studier med bruk av zoledronsyre for behandling av postmenopausal osteoporose.

Bivirkninger observert hos minst 2% av pasientene, som enten ikke ble rapportert i forsøket i behandlingen av postmenopausal osteoporose, eller som ble observert med større hyppighet i forsøket for behandling og forebygging av GCS-indusert osteoporose, inkluderte følgende: magesmerter (zoledronsyre - 7,5%, aktiv kontroll - 5%) og muskel- og skjelettsmerter (zoledronsyre - 3,1%; aktiv kontroll - 1,7%). Andre muskel- og skjelettsituasjoner inkluderte ryggsmerter (zoledronsyre - 4,3%, aktiv kontroll - 6,2%), beinsmerter (zoledronsyre - 3,1%, aktiv kontroll - 2,2%), og smerter i ekstremiteten (zoledronsyre - 3,1%, aktiv kontroll - 1,2%). I tillegg forekom følgende bivirkninger hyppigere enn i postmenopausal osteoporose-studie: kvalme (zoledronsyre 9,6%; aktiv kontroll 8,4%) og dyspepsi (zoledronsyre 5,5%, aktiv kontroll 4,3%).

Nyresvikt. Indikatorer for nyrefunksjon, målt før dosering og ved slutten av en 12-måneders studie, var sammenlignbare i gruppene som fikk zoledronsyre og aktiv kontroll.

Reaksjonen av den akutte fasen. Bruken av zoledronsyre var assosiert med tegn og symptomer på en akuttfasereaksjon lignende de som ble observert i en klinisk studie av postmenopausal osteoporose.

Atrieflimmer. Forekomsten av en slik bivirkning som atrieflimmer var 0,7% i gruppen som fikk zoledronsyre (3 av 416 personer) sammenlignet med fraværet av denne bivirkningen i den aktive kontrollgruppen. Alle pasienter hadde en historie med atrieflimmer, men det ble ikke påvist et eneste tilfelle av alvorlig bivirkning. Atrieflutter ble observert hos en pasient i den aktive kontrollgruppen.

Laboratorieindikatorer. Det ble ikke identifisert noen pasienter som under behandling med zoledronsyre, serumkalsiumnivået var gastrointestinal: kvalme 9% og 6%; diaré på 6% og 6%; forstoppelse 6% og 5%; dyspepsi 5% og 4%; oppblåsthet 2% og 1%; magesmerter 2% og 2%; oppkast på 2% og 2%; smerter i øvre del av magen 1% og 2%.

På huden og underhuden: utslett 3% og 2%.

Fra siden av muskel- og skjelettsystemet og bindevevet: artralgi 9% og 11%; bein smerter 9% og 5%; myalgi 7% og 4%; ryggsmerter 4% og 7%; stivhet i muskler og ledd 2% og 1%.

Generelle lidelser og lidelser på injeksjonsstedet: influensalignende syndrom 11% og 6%; feber 9% og 2%; utmattelse 8% og 4%; frysninger 8% og 1%; smerter 5% og 4%; perifert ødem 3% og 1%; asteni 2% og 1%.

Laboratorieindikatorer. I tester for Pagets sykdom ble en kortvarig reduksjon i serumkalsium og fosfatnivåer observert i begynnelsen. Cirka 21% av pasientene hadde et kalsiumnivå på mindre enn 8,4 mg / dl 9–11 dager etter administrering av zoledronsyre.

Nyresvikt. I kliniske studier for Pagets sykdom var det ikke et eneste tilfelle av nedsatt nyrefunksjon etter en enkelt 15-minutters infusjon i en dose på 5 mg.

Reaksjonen av den akutte fasen. Det ble rapportert tegn og symptomer på en akuttfasereaksjon (influensalignende syndrom, feber, myalgi, leddgikt og beinplager) hos 25% av pasientene i gruppen pasienter som fikk zoledronsyre, sammenlignet med 8% i gruppen av pasienter som fikk risedronat. Symptomer manifesteres vanligvis i løpet av de første 3 dagene etter administrering av zoledronsyre. De fleste av disse symptomene løste seg innen 4 dager etter utbruddet..

Osteonecrose i kjeven. Tilfeller av kjeve osteonekrose er rapportert med zoledronsyre.

Følgende bivirkninger ble identifisert under markedsføring av zoledronsyre hos pasienter med osteoporose og i behandlingen av Pagets sykdom. Siden disse reaksjonene rapporteres frivillig fra en populasjon med usikker størrelse, er det ikke mulig å pålitelig estimere frekvensen eller etablere en årsakssammenheng med effekten av medikamenter.

Akutte fasereaksjoner: feber, hodepine, influensalignende syndrom, kvalme, oppkast, diaré, leddgikt og myalgi. Symptomene kan være betydelige og føre til dehydrering..

Akutt nyresvikt. Det er sjeldne rapporter om akutt nyresvikt som krever sykehusinnleggelse og / eller dialyse eller dødelig utfall. En økning i serumkreatinin er rapportert hos pasienter med tidligere nyresykdom; sekundær dehydrering på grunn av feber, sepsis, gastrointestinale forstyrrelser eller vanndrivende terapi; andre risikofaktorer, som alderdom, samtidig bruk av nefrotoksiske medikamenter i infusjonsperioden. Forbigående økning i serumkreatinin bør justeres i / ved introduksjon av væsker.

Allergiske reaksjoner. Allergiske reaksjoner er rapportert ved iv administrering av zoledronsyre, inkludert anafylaktiske reaksjoner / sjokk, urticaria, angioødem, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og bronkokonstriksjon..

Forverring av astma. Det er rapportert om en forverring av astma..

Hypokalsemi. Hypokalsemi rapportert.

Osteonecrose i kjeven. Kjeve osteonecrosis rapportert.

Osteonecrose av andre bein. Tilfeller av osteonecrose av andre bein er rapportert (inkludert lårben, bekkenben, kne, ankel, håndledd og humerus); det er ikke bestemt en årsakssammenheng med zoledronsyre.

Bivirkninger fra øynene. Følgende bivirkninger ble registrert: konjunktivitt, iritt, iridocyclitis, uveitt, episiskleritt, skleritt, orbital betennelse / orbital ødem.

Andre. Hypotensjon er rapportert hos pasienter med samtidig risikofaktorer..

Interaksjon

In vitro-studier har funnet at bindingen av zoledronsyre til plasmaproteiner er lav, andelen av ubundet fraksjon er 60–77%. In vitro viser også at zoledronsyre ikke hemmer mikrosomale CYP450 enzymer. Studier in vivo har vist at zoledronsyre ikke metaboliseres og skilles ut uendret i urinen. Studier av interaksjonen mellom zoledronsyre og andre medikamenter in vivo har ikke blitt utført..

Aminoglykosider og kalsitonin kan i tillegg øke den hypokalsemiske effekten av bisfosfonater over en lang periode, og derfor anbefales forsiktighet ved samtidig bruk (ingen slike effekter er blitt observert i kliniske studier på zoledronsyre).

Diuretika for løkker. Med forsiktighet er zoledronsyre foreskrevet i kombinasjon med loopdiuretika (risikoen for hypokalsemi øker).

Nefrotoksiske medikamenter. Forsiktighet er nødvendig når du bruker zoledronsyre sammen med andre potensielt nefrotoksiske medisiner..

Hos pasienter med multippelt myelom er en økt risiko for nedsatt nyrefunksjon mens du bruker thalidomid.

Legemidler skilles hovedsakelig ut av nyrene. Nedsatt nyrefunksjon ble observert etter administrering av zoledronsyre hos pasienter med tidligere nedsatt nyrefunksjon eller andre risikofaktorer. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan eksponeringen av samtidig medikamenter, som hovedsakelig skilles ut av nyrene (f.eks. Digoksin), øke. Overvåking av serumkreatinin anbefales hos pasienter med risiko for nedsatt nyrefunksjon ved kombinert bruk av medikamenter, som hovedsakelig skilles ut av nyrene.

Ved samtidig bruk av bisfosfonater, inkl. zoledronsyre, og angiogenesehemmere, øker risikoen for kjeve osteonecrose (forsiktighet er nødvendig).

Det er bevis på farmasøytisk inkompatibilitet med kalsiumholdige oppløsninger (Ringers løsning).

Overdose

Symptomer: akutt overdose av zoledronsyre (klinisk erfaring er begrenset) kan forårsake klinisk signifikant nedsatt nyrefunksjon, hypokalsemi, hypofosfatemi og hypomagnesemi.

Behandling: En klinisk signifikant reduksjon i serumnivåene av kalsium, fosfor og magnesium bør justeres ved iv administrering av kalsiumglukonat, kalium eller natriumfosfat og magnesiumsulfat. Pasienten som fikk en dose som oversteg den anbefalte dosen, bør være under konstant tilsyn av en lege. En enkelt dose av zoledronsyre bør ikke overstige 5 mg, og varigheten av infusjonen skal være minst 15 minutter (se "Dosering og administrering").

I kliniske studier på pasienter med kreft fikk to pasienter en dose på 32 mg i form av en 5-minutters infusjon; ingen kliniske eller laboratorie manifestasjoner av toksiske effekter ble observert.

I en åpen studie av 4 mg zoledronsyre hos pasienter med brystkreft, mottok pasienten feilaktig en enkelt dose på 48 mg. To dager etter en overdose hadde pasienten en episode av hypertermi (38 ° C), som løste etter behandlingen. Alle andre evalueringer var normale, og pasienten ble utskrevet syv dager etter en overdose..

En pasient med ikke-Hodgkins lymfom fikk 4 mg zoledronsyre daglig i fire dager på rad, med en total dose på 16 mg. Pasienten utviklet parestesi og unormale resultater av leverfunksjonstester med økt GGT (ca. 100 enheter / l) var unormale. Konsekvensene av denne hendelsen er ukjente..

Administrasjonsvei

Inn / i (drypp, infusjon).

Forholdsregler for stoffet zoledronsyre

Administrering av zoledronsyre skal bare utføres av kvalifisert medisinsk personell med erfaring i iv-administrering av bisfosfonater..

Hydrering og elektrolyttovervåking. Pasienter med GKZ bør rehydreres tilstrekkelig før zoledronsyre-infusjon. Diuretika for løkker er kombinert med zoledronsyre med forsiktighet (hypokalsemi kan utvikle seg) og først etter at tilstrekkelig hydrering er oppnådd. Zoledronsyre bør brukes med forsiktighet sammen med andre nefrotoksiske medisiner..

Etter å ha startet behandling med zoledronsyre, er nøye kontroll av nivået av kalsium i serum, fosfor, magnesium og kreatinin nødvendig. Utviklingen av hypokalsemi, hypofosfatemi eller hypomagnesemia krever kortsiktig korrigerende terapi.

Hypokalsemi og mineralsk metabolisme. Hypokalsemi er rapportert hos pasienter som får zoledronsyrebehandling. Ved alvorlig hypokalsemi ble utviklingen av hjertearytmi og nevrologiske bivirkninger (kramper, tetany og nummenhet) observert. I noen tilfeller kan hypokalsemi være livstruende. Forsiktighet bør utvises når du bruker zoledronsyre samtidig med andre medisiner som kan forårsake hypokalsemi, siden dette kan føre til utvikling av alvorlig hypokalsemi (se “Interaksjon”). Før behandling med zoledronsyrebehandling, tidligere hypokalsemi og andre mineralsk metabolismeforstyrrelser (for eksempel som oppstår etter operasjoner i skjoldbruskkjertelen og paratyreoidea, med hypoparathyroidism, eller en reduksjon i kalkabsorpsjon i tarmen) bør justeres. Klinisk overvåking av kalsium- og mineralnivåer (fosfor og magnesium) er sterkt anbefalt for disse pasientene..

Hypokalsemi etter administrering av zoledronsyre utgjør en betydelig risiko for Pagets sykdom. Alle pasienter med osteoporose og Pagets sykdom skal instrueres i symptomene på hypokalsemi og viktigheten av kalsium og vitamin D for å opprettholde serumkalsiumnivået..

Nyresvikt. Bisfosfonater, inkludert zoledronsyre, kan ha nefrotoksisk effekt, noe som kan føre til nedsatt nyrefunksjon og muligens nyresvikt.

Zoledronsyre skilles ut uendret med nyrene, og risikoen for bivirkninger, spesielt bivirkninger fra nyrene, kan være høyere hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Sikkerhetsdata og farmakokinetikk hos pasienter med alvorlig nyresvikt er begrenset. Risikofaktorer for nedsatt nyrefunksjon inkluderer dehydrering, tidligere nyresvikt, flere administrasjonssykluser av zoledronsyre og andre bisfosfonater, bruk av andre nefrotoksiske medisiner og for rask administrering av medisiner. På grunn av muligheten for en klinisk signifikant nedsatt nyrefunksjon, opp til nyresvikt, bør en enkelt dose ikke overstige 4 mg og infusjonsvarigheten bør være minst 15 minutter. I kliniske studier var risikoen for nedsatt nyrefunksjon (definert som en økning i serumkreatinin) betydelig høyere hos pasienter som fikk en infusjon i 5 minutter sammenlignet med pasienter som fikk samme dose i 15 minutter. I tillegg var risikoen for nedsatt nyrefunksjon og nyresvikt betydelig høyere i gruppen av pasienter som fikk en dose på 8 mg, selv om infusjonsvarigheten var 15 minutter. Selv om risikonivået falt med en dose på 4 mg i 15 minutter, forble nedsatt nyrefunksjon sannsynligvis.

Pasienter som får zoledronsyre må bestemme serumkreatininnivået før hver administrering.

Bruk av zoledronsyre hos pasienter med alvorlig nyresvikt med GKZ bør kun vurderes etter vurdering av risiko og fordel ved behandling. Pasienter med serumkreatinin> 4,5 mg / dL (> 400 mmol / L) ble ekskludert fra kliniske studier med GKZ.

Hos pasienter med benmetastaser anbefales ikke bruk av zoledronsyre ved alvorlig nyresvikt. Pasienter med serumkreatinin> 3,0 mg / dl (> 265 mmol / l) ble ekskludert fra kliniske studier for benmetastaser.

Osteonecrose i kjeven. Tilfeller av osteonekrose i kjeven er beskrevet, hovedsakelig hos pasienter med onkologiske sykdommer, på bakgrunn av intravenøs administrering av bisfosfonater, inkludert zoledronsyre. Mange av disse pasientene fikk GCS eller cellegift samtidig. Mange pasienter viste tegn på en lokal smittsom og inflammatorisk prosess, inkludert osteomyelitt.

Noen tilfeller av kjeve osteonekrose har forekommet hos pasienter med postmenopausal osteoporose med oral eller iv administrering av bisfosfonater..

Erfaringer etter og markedsføring etter markedsføring indikerer at hyppigheten av tilfeller av kjeve osteonecrose avhenger av typen svulst (for eksempel ble en høyere frekvens av kjeve osteonekrose observert hos pasienter med avansert brystkreft og multippelt myelom), så vel som i nærvær av tannlegesykdommer (etter tanntrekking, periodontal sykdom, med lokalt traume, inkludert på grunn av dårlig fiksering av proteser).

Kjente risikofaktorer for kjeve osteonekrose er kreft, samtidig terapi (cellegift, strålebehandling, antiangiogene medikamenter og kortikosteroider), samtidig sykdommer (anemi, koagulopati, infeksjon, tidligere oral sykdom). Risikoen for kjeve osteonekrose kan øke med varigheten av eksponeringen for bisfosfonater.

Før du bruker bisfosfonater, bør kreftpasienter gjennomgå en tannundersøkelse og utføre de nødvendige forebyggende prosedyrene, samt anbefale streng overholdelse av munnhygiene. Under behandling med bisfosfonater, bør invasive prosedyrer unngås når det er mulig. Hos pasienter med osteonecrose i kjeven som har oppstått under terapi med bisfosfonater, kan invasiv tannkirurgi bidra til å forverre tilstanden. Det er ingen holdepunkter for at avbrudd i behandlingen med bisfosfonater før tannkirurgi reduserer risikoen for kjeve osteonecrose. Behandlingsplanen for en bestemt pasient skal være basert på en individuell vurdering av risiko / fordel-forholdet (se “Bivirkninger”).

Muskuloskeletalsmerter. I løpet av markedsføringen ble det rapportert om alvorlige, noen ganger førende til funksjonshemming, beinsmerter, leddsmerter og / eller muskelsmerter under behandling med bisfosfonater, inkludert zoledronsyre. Symptomutviklingstiden varierte fra en dag til flere måneder etter start av behandlingen. Det er nødvendig å stoppe bruken av medisiner hvis det oppstår alvorlige symptomer. Etter avsluttet behandling ble oppløsningen av symptomer observert hos de fleste pasienter. Hos flere pasienter kom symptomene tilbake ved gjenopptakelse av terapi eller bruk av et annet bisfosfonat (se "Bivirkninger").

Atypiske subtrochanteriske og diaphyseale brudd i lårbenet. Tilfeller av forekomst av atypiske undertrochanteriske og diaphyseale brudd i lårbenet under terapi med bisfosfonater, inkludert zoledronsyre. Disse bruddene, tverrgående eller kort skrå, kan lokaliseres hvor som helst langs lårbenet fra mindre trochanter til suprakondylar fossa og oppstår etter en minimal skade eller spontant. Pasienter kan oppleve smerter i låret eller lyskeområdet i uker eller måneder til et komplett (fullført) brudd i lårbenet utvikler seg. Ofte oppstår brudd på begge sider, derfor, når man diagnostiserer et lårbensbrudd hos en pasient som får bisfosfonatbehandling, bør en kontralateral lårben undersøktes. Langsom helbredelse (fusjon) av disse bruddene er også rapportert. I en rekke tilfeller ble det bemerket at pasienter samtidig fikk GCS (for eksempel prednison eller dexametason). En årsakssammenheng mellom disse bruddene med bisfosfonatbehandling, inkludert zoledronsyre er ikke etablert.

Pasienter som får behandling med zoledronsyre, bør varsles om behovet for å informere medisinsk personell om smerter i låret eller inguinalområdet; hver pasient som klager over slike symptomer, bør undersøkes for å identifisere et mulig ufullstendig (ufullstendig) brudd i lårbenet. Beslutningen om å avbryte behandling med zoledronsyre hos pasienter med mistanke om atypisk brudd i lårbenet før undersøkelsen, bør baseres på en individuell vurdering av forventet fordel og mulig risiko.

Pasienter med bronkialastma. Hos pasienter med aspirinsensitiv astma ble det observert tilfeller av bronkial hindring ved bruk av bisfosfonater. Til tross for mangelen på data fra kliniske studier om slike manifestasjoner under behandling med zoledronsyre, bør det utvises forsiktighet når du ordinerer pasienter med aspirinsensitiv astma..

Pasienter som mottar zoledronsyre i henhold til en av indikasjonene, skal ikke samtidig motta andre bisfosfonater eller et annet preparat av zoledronsyre til andre indikasjoner..

Bruk i pediatri. Effektivitet og sikkerhet for bruk hos barn som ikke er etablert.

Bruk i geriatri. En klinisk studie av zoledronsyre i GKZ inkluderte 34 pasienter 65 år og eldre. Sammenlignet med yngre pasienter var det ingen signifikante forskjeller i responsnivået eller utviklingen av bivirkninger. Kontrollerte kliniske studier av zoledronsyre i behandling av multippelt myelom og benmetastaser av solide svulster hos pasienter over 65 år avslørte lignende effekt- og sikkerhetsindikatorer hos eldre og yngre pasienter..

I en samlet studie av osteoporosepasienter som fikk zoledronsyre, var 4.863 pasienter minst 65 år gamle, mens 2.101 pasienter var minst 75 år gamle. Det var ingen forskjeller i effekt og sikkerhet mellom pasienter under 75 år og pasienter over 75 år, bortsett fra at den akutte fasereaksjonen var mindre vanlig hos eldre pasienter..

Blant pasienter som fikk zoledronsyre i studier av osteoporose hos menn, var kortikosteroider indusert osteoporose, samt med Pagets bein sykdom, henholdsvis 83, 116 og 132 pasienter 65 år eller eldre, og henholdsvis 24, 29 og 68 pasienter minst 75 år gammel.

Siden sannsynligheten for nedsatt nyrefunksjon øker med alderen, bør man være spesielt oppmerksom på å overvåke nyrefunksjonen..

Mangel på leverfunksjon. Zoledronsyre metaboliseres ikke i leveren. Kliniske data for bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon er begrenset, derfor er det ikke mulig å vurdere sikkerheten og valget av dosen av zoledronsyre hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon..

Påvirkning av evnen til å kjøre kjøretøy og arbeide med mekanismer. Det foreligger ingen data om effekten av zoledronsyre på evnen til å kjøre kjøretøy og arbeide med mekanismer. På grunn av at svimmelhet er en av bivirkningene av zoledronsyre, bør pasienter imidlertid være forsiktige når de utfører potensielt farlige aktiviteter. Når forekomsten av den beskrevne bivirkningen skal avstå fra disse aktivitetene.

spesielle instruksjoner

Zoledronsyre merket med 99m Tc brukes som et radiofarmasøytisk diagnostisk verktøy for å identifisere foci for patologisk resorpsjon og områder med økt metabolisme i beinvev i forskjellige patologiske prosesser i skjelettet..